L’interessante lavoro scientifico citato nella domanda (qui il link diretto) riporta i risultati di esperimenti svolti in parte su linee cellulari e in parte su cellule epiteliali bronchiali di persone con FC, riguardanti mutazioni con meccanismo nonsenso (stop) e frameshift. Gli autori mettono in evidenza come alcune di queste mutazioni collocate nell’ultimo esone del gene CFTR producano una proteina tronca a un livello molto avanzato della sintesi e perciò verosimilmente dotata di funzionamento residuo. Inoltre, verificano la risposta di queste mutazioni al potenziatore ivacaftor e ai correttori lumacafor e tezacaftor. Dagli esperimenti emerge l’interessante osservazione che non sempre la risposta maggiore si ottiene con il solo potenziatore ivacaftor, ma anche con l’aggiunta dei correttori sopra citati.
Questo si verificherebbe anche nel caso della mutazione 4382delA (E1418RfsX14 nel lavoro): su linee cellulari, questa mutazione porta alla produzione di una proteina normale fino all’aminoacido in posizione 1417, qui la sintesi si interrompe e c’è l’aggiunta di una coda di 14 aminoacidi diversi da quelli della proteina CFTR normale. Questa coda di aminoacidi anomali farebbe ipotizzare un difetto di maturazione della proteina e questo potrebbe giustificare un certo maggior effetto ottenuto aggiungendo all’ivacaftor i correttori. Sarebbe importante la conferma di questi risultati su cellule epiteliali bronchiali derivate dal malato, perché queste rappresentano un modello sperimentale molto più valido. Gli autori del lavoro dicono che i loro risultati vanno “capitalizzati” con la prospettiva di permettere degli avanzamenti nelle strategie di trattamento farmacologico delle mutazioni che ne sono ancora prive. Ma l’ampliamento a mutazioni o genotipi diversi da quelli attualmente approvati è un problema regolatorio, che riguarda gli enti decisori (FDA, EMA, AIFA) e che continuiamo a monitorare in attesa di eventuali nuove indicazioni.
La mutazione frameshift 4382delA sul piano clinico è conosciuta come mutazione che si accompagna frequentemente allo stato di sufficienza pancreatica. Per quanto riguarda la correlazione fra la mutazione 4382delA e la funzionalità pancreatica in fibrosi cistica abbiamo già pubblicato varie risposte su questo sito, per esempio questa.
Anche nel caso descritto nella domanda diciamo che non si può sapere con le indagini correnti quanta proteina CFTR funzionante viene prodotta (è possibile, ma occorrono test di laboratorio sofisticati), né soprattutto prevedere se il funzionamento sarà costante nel tempo. Bisogna comunque ipotizzare che, proprio per effetto del funzionamento forse discontinuo e altalenante della mutazione 4382delA, una quota di tessuto pancreatico non sia stata danneggiata e oggi possa funzionare e secernere enzimi. Un’informazione utile è che nel gruppo di soggetti con una mutazione 4382delA (associata a qualsiasi altra mutazione) descritti nel database CFTR2.org, all’età di 25 anni solo circa il 30% ha insufficienza pancreatica, gli altri hanno ancora pancreas funzionante.
Poiché c’è il riscontro ripetuto dell’enzima pancreatico elastasi a valori molto modesti e il bambino cresce in maniera brillante, ripetiamo che questo enzima, che è deputato soprattutto alla digestione delle proteine, non è il solo prodotto dal pancreas per digerire i cibi. Il pancreas produce anche altre proteasi (tripsina e chimotripsina) e poi varie lipasi e amilasi per digerire rispettivamente grassi e zuccheri. Quindi l’elastasi dosata nelle feci è solo uno degli indici del funzionamento dell’organo: si possono dosare alcuni degli altri enzimi, sia a livello fecale che nel sangue, e così si potrà capire come fa realmente il bambino a digerire e a crescere.
