Le mutazioni di splicing e la probabilità di trasmissione ai figli

15 Gennaio 2025

autore

Ludovica

Domanda

Buon pomeriggio, ho eseguito prenatal safe e indagine ulteriore per verificare la presenza di fibrosi cistica su sangue materno. Il referto: NM_00492.4(CFTR): c.[579+3A>G];[579+3=] NM_00492.4: c.[1210-34TG[11];1210-12T[7]]; [1210-34TG[11];1210-12T[7]] Interpretazione: È stata identificata la presenza della variante: c.579+3A>G (aka 711+3A>G) in eterozigosi nel gene CFTR. Tale risultato è compatibile con lo stato di portatore di Fibrosi Cistica. La valutazione del sito polimorfico PolyT/PolyTG nell’introne 9 ha messo in evidenza un genotipo 7T/11TG; 7T/11TG. Si consiglia consulenza genetica e screening del portatore per il partner riproduttivo.
Domani eseguiremo, come consigliato, il prelievo sul mio compagno. Vi scrivo per avere informazioni sulla variante rilevata, sulla possibilità di trasmissione etc. Grazie.

Risposta

La variante c.579+3A>G (711+3A>G) è una variante causativa di fibrosi cistica classificata, dal punto di vista molecolare, come mutazione di splicing. Le mutazioni di CFTR con meccanismo splicing non sono per niente rare: rappresentano circa il 12-13% delle oltre 2000 mutazioni del gene CFTR. Queste mutazioni vanno a turbare il meccanismo attraverso cui alcune parti del DNA vengono copiate a livello di mRNA (RNA messaggero), meccanismo chiamato appunto splicing. Le porzioni copiate sono chiamati esoni, e tra esse sono intercalate altre sezioni di DNA, non contenenti informazioni per la sintesi della proteina, chiamate introni. Di questi ultimi ancora poco si conosce, ma certamente hanno funzioni di regolazione dello splicing. Solo gli esoni servono a formare il rispettivo mRNA, cui spetta avviare la sintesi della proteina CFTR. Quindi, il processo di splicing è una specie di operazione taglia e incolla, attraverso la quale gli esoni vengono ritagliati e incollati in sequenza a formare mRNA. Le mutazioni splicing impediscono in tutto o in parte il corretto funzionamento del processo. Alcune di queste consentono una quota di splicing corretto e pertanto la sintesi di una certa quota di CFTR normale. La quota di splicing anomalo (in genere con l’inclusione di un nuovo esone o con la perdita di un esone), fa produrre invece una proteina abnorme e non funzionante. Dalla proporzione tra quantità di CFTR normale e CFTR alterato deriva la maggiore o minore gravità dell’azione patologica esercitata dalla singola mutazione. La mutazione 711+3A>G sembra rientrare fra quelle con minore espressione patologica della mutazione. Segnaliamo il sito www.CFTR2.org, che in tema di mutazioni del gene CFTR è uno dei siti più aggiornati al mondo. Per quanto riguarda la trasmissione, chi ci scrive avrà a ogni gravidanza la probabilità del 50% di trasmettere la singola mutazione 711+3A>G ai figli, indipendentemente dal sesso dei nascituri.

Dott. Carlo Castellani, Direttore scientifico FFC Ricerca