Buonasera, sono una mamma di una bimba di 18 mesi con fibrosi cistica, le nostre mutazioni sono 4016insT e dele22-24. Vorrei saperne di più sulle stesse, se ci sono studi a riguardo, se c’è già qualcosa per il nostro futuro prossimo o solo speranza a lungo tempo. Ho ascoltato online il seminario e da lì un po’ mi è salita l’ansia: c’è speranza per le nostre mutazioni o rimarremo quell’1% senza nessun modulatore?
La mutazione dele22-24 provoca la delezione (mancanza) completa degli esoni numero 22, 23 e 24. Sul nostro sito abbiamo approfondito la definizione di esone, leggi qui.
L’assenza della parte di sequenza codificata da questi esoni comporta un’alterazione importante nella sintesi della proteina CFTR, che viene prodotta in scarsa quantità o non prodotta per niente. Per questo motivo si ritiene che sia presumibilmente una mutazione di classe I.
La mutazione 4016insT è una mutazione frameshift, cioè che agisce con un meccanismo basato sulla perdita della corretta cornice di lettura della sequenza dell’RNA messaggero di CFTR. Durante il processo di traduzione da mRNA a proteina, infatti, la sequenza viene letta 3 “lettere” per volta. Ogni sequenza di 3 lettere corrisponde a un diverso aminoacido, cioè i mattoni che compongono le proteine. Le mutazioni frameshift inseriscono una lettera aggiuntiva (o eliminano una lettera a caso) e questo fa sì che le lettere rimanenti perdano il corretto senso di lettura. Qui un esempio molto semplice di come agisce il meccanismo di slittamento del codice di lettura:
lei sta qui ora
In presenza di una mutazione frameshift che inserisce una lettera a caso diventa:
leR ist aqu ior a
Le mutazioni frameshift sono raggruppate generalmente tra le mutazioni di classe I.
Le mutazioni di classe I, per i loro particolari meccanismi di azione, non possono in genere essere recuperate di farmaci modulatori. Perché una mutazione possa essere suscettibile all’azione dei modulatori occorre che ci sia una certa produzione di proteina, che nelle mutazioni di classe I è assente. I modulatori non possono quindi “correggere” una proteina se questa non viene prodotta.
Si ritiene che, in Italia, circa il 10-15% (è difficile avere una stima precisa) delle persone con fibrosi cistica abbia due mutazioni di classe I, quindi non trattabili con farmaci modulatori. Per queste persone la speranza di terapia portata avanti dalla ricerca risiede negli approcci molecolari oppure negli approcci basati su bersagli alternativi, di cui abbiamo scritto in precedenza e che invitiamo a leggere a questo link.
