Diamo una sintesi dei termini del problema, perché ci sia un’utilità generale della risposta. Siamo di fronte a un ragazzo che presenta probabilmente una fibrosi cistica atipica, con pancreas funzionante (e quindi assenza di disturbi digestivi). Come non di rado succede in queste forme, proprio perché ancora attivo il pancreas, il ragazzo è andato incontro a una pancreatite. Alla base di questa forma di pancreatite, caratteristica della FC, c’è il fatto che il pancreas secerne gli enzimi ma i secreti sono più densi del normale, non defluiscono nell’intestino e ristagnano all’interno dell’organo, provocando infiammazione e danno tissutale. In seguito c’è stata anche una poliposi nasale, anche quella abbastanza caratteristica della fibrosi cistica e, mettendo insieme le due manifestazioni, i curanti sono arrivati alla diagnosi. Come spesso succede nelle forme atipiche di FC, il test del sudore ha mostrato, a una prima determinazione, valori borderline di cloro (compresi tra 40 e 60 mEq/L). Ci sembra abbastanza strano che a breve distanza di tempo il cloro abbia mostrato un incremento così marcato: il suo livello nel sudore può avere delle oscillazioni, ma questa ci sembra di un’ampiezza assolutamente inusuale. Come detto molte volte, il test del sudore è un test di difficile esecuzione, soggetto a errori se non condotto da mani molto esperte. Il nostro suggerimento è di ripeterlo, per fugare ogni dubbio. Ci aspetteremmo di nuovo valori borderline o appena sopra tale livello, come sono spesso (anche se non sempre) nelle forme atipiche di FC. E’ compatibile con una FC atipica anche il genotipo, composto da una mutazione certa (N1303K) e una più rara, la D579G, definita nel CFTR2 “mutazione dalle conseguenze cliniche variabili”. Questo significa che in alcuni casi può comportarsi in maniera del tutto benigna e non dare sintomi FC, in altri casi invece può dare (sempre combinata con un’altra mutazione del gene CFTR) manifestazioni caratteristiche della malattia, comportandosi comunque prevalentemente come mutazione benigna riguardo al pancreas e quindi permettendo che questo funzioni. Ci sono pubblicazioni (non recenti) nella letteratura scientifica che hanno descritto la presenza di questa mutazione in soggetti con test del sudore borderline e sufficienza pancreatica, proprio come in questo ragazzo (1,2). Per quanto riguarda la possibilità di terapia con i nuovi farmaci mutazione-orientati, segnaliamo che ai primi di ottobre 2015 l’azienda produttrice Vertex aveva sottoposto alla FDA, l’ente governativo statunitense che si occupa della regolamentazione dei prodotti farmaceutici, la richiesta di commercializzazione di Kalydeco per malati a partire dai 2 anni di età, che avessero una delle seguenti 23 mutazioni con funzione CFTR residua (che permette cioè il funzionamento di una certa quota di proteina CFTR normale): 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+3A->G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, e D1270N (3). Come si può vedere, la mutazione D579G è compresa in questo elenco. La richiesta è stata però rifiutata da FDA lo scorso febbraio e non sono state rese note le ragioni. E’ presumibile che FDA voglia avere prove più solide dell’efficacia di Kalydeco rispetto a quelle presentate nel piccolo trial in questione. Vertex ha fatto sapere che intende sottoporre nuovamente la richiesta portando altri dati a favore. Il razionale dell’indicazione all’uso di Kalydeco starebbe nel fatto che il farmaco potenziatore andrebbe a incrementare l’attività di una proteina CFTR che è mutata per effetto di D579G, ma è comunque in qualche misura funzionante. 1) Salvatore D et all “Cystic Fibrosis presenting as metabolic alcalosis in a boy with the rare D579G mutation”. J Cyst Fibros 2004; 3(2):135-6 2) Picci L et all “Identification of a D579G homozygote cystic fibrosis patient with pancreatic sufficiency and minor lung involvement”. Hum Mutat 1999; 13(2):173 3) Studi clinici con mutazioni che consentono una funzione CFTR residua: tra esse le mutazioni splicing, 18/05/2016