ELX-02 è una nuova molecola in studio per le mutazioni di stop (dette anche mutazioni nonsense, ad esempio G542X): la presenza di queste mutazioni comporta uno stop alla sintesi della proteina CFTR nei ribosomi cellulari, dove avviene il suo assemblaggio a partire dal codice scritto nell'RNA messaggero derivato dal DNA del gene CFTR. In presenza di queste mutazioni, viene prodotta una proteina CFTR tronca e non funzionante, che viene eliminata. ELX-02 ha dimostrato in vitro di consentire il superamento del segnale di stop e perciò la sintesi di una proteina CFTR completa e funzionante (1, 2). Il farmaco è in studio anche nella cistinosi, una malattia genetica causata da mutazioni stop (3). Dopo uno studio clinico di fase I con ELX-O2 in soggetti sani, nel quale è stata valutata la tollerabilità di dosi uniche crescenti, nel novembre dello scorso anno è stato avviato uno studio di fase II, che dovrebbe concludersi nel giugno 2020 (4). Lo studio arruolerà 8 adulti con fibrosi cistica, per un periodo di 15 settimane, allo scopo di valutare la sicurezza della somministrazione ripetuta per via sottocutanea di dosi crescenti del farmaco (da 0.3 a 3 mg/kg). Oltre ai sintomi e ai livelli nel sangue del farmaco, verrà valutata anche la spirometria e il cloro nel sudore. 4 adulti dovranno essere omozigoti per la mutazione G542X, 4 dovranno essere eterozigoti per la mutazione G542X, mentre nell'altro alleale dovrà essere presente una mutazione di classe I o II, ma non la F508del. Non è riportata la ragione di questa scelta; si può ipotizzare che si voglia valutare l'efficacia e la sicurezza del farmaco solo per le mutazioni stop; infatti una persona eterozigote per una mutazione di stop, come la G542X, e per la mutazione F508del può già contare sulla nuova triplice combinazione di farmaci, denominata Trikafta, attualmente approvata dalla agenzia dei farmaci statunitense per coloro che hanno una mutazione F508del e una mutazione a funzione minima, come ad esempio G542X (5). 1) Il composto ELX-02 per il trattamento delle mutazioni stop supera le prove su organoidi e trial clinico di fase I, 14/06/2019 2) Stato della ricerca su terapie per le mutazioni CFTR stop, 20/06/2019 3) Braselli EJ, et al. The novel amino glycoside, EXL-102, permits CTNSW138X translational readthrough and restores lysosomal cystine efflux in cystinosis. PLoS One 2019; 14:e0223954 4) clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04135495 5) cff.org/PDF-Archive/Study-VX18-445-106-Eligible-Mutations-June-2019.pdf