Nel 2008 destò molte attese la scoperta di una proteina canale indicata con la sigla TMEM16A, una proteina con funzione sconosciuta ma in grado, appunto, di trasportare ioni cloro (carica negativa) in presenza di ioni calcio (carica positiva) (1). Appena identificata, come canale cloruro calcio-attivato, TMEM16A è diventata un tema caldo in fisiologia epiteliale, in quanto l’attivazione farmacologica diretta del canale TMEM16A è apparsa come una possibile strategia terapeutica in caso di mancanza o difetto del canale CFTR, come avviene nella fibrosi cistica. Al recente congresso di Nashville sono stati presentati alcuni dati relativi a un potenziatore di TMEM16A, approccio interessante perché indipendente dalle mutazioni di CFTR e quindi in teoria valido per tutti malati FC. Due lavori pubblicati nel 2019, realizzati da gruppi di ricerca indipendenti, hanno cercato di far chiarezza sul ruolo di TMEM16A anche a livello dell’intestino oltre che di apparato respiratorio, quest’ultimo già estensivamente analizzato.
Il primo lavoro a cui facciamo riferimento (2), è stato pubblicato a giugno del 2019. Gli autori, tra cui lo stesso Luis Galietta, che nel 2008 aveva scoperto TMEM16A a livello di epitelio respiratorio, ricorrono a modelli murini con TMEM16A normale oppure silenziata a livello intestinale. Attraverso vari esperimenti, in particolare misure di elettrofisiologia (volte a rilevare il passaggio di ioni cloro), arrivano a concludere che la funzione di TMEM16A nell’intestino del topo non è collegata al trasporto di ioni attivato dal calcio, non influisce sull’omeostasi del muco e sulla sopravvivenza degli animali.
Pochi mesi dopo viene pubblicato un secondo studio (3) prodotto da altro gruppo di ricerca, che si propone di dar prova dell’importanza di TMEM16A anche a livello intestinale. Utilizzando sempre modelli murini con proteina TMEM16A normale o silenziata, attraverso esperimenti diversi dal precedente lavoro (studio del RNAmessaggero e dosaggio della proteina), confermano pienamente l’espressione di TMEM16A nell’intestino del topo e il suo ruolo nella secrezione di ioni cloro calcio-dipendenti.
Il dibattito sull’importanza di TMEM16A a livello intestinale è quindi aperto e ci dice che di questa proteina, chiamata all’epoca della sua scoperta a livello polmonare “il motore di riserva della barca”, dobbiamo ancora conoscere molte cose. E tuttavia rimane un interessante approccio per possibili terapie di compenso al difetto della funzione di CFTR.
1) Antonella Caputo, Emanuela Caci, Luis J V Galietta. “TMEM16A, a Membrane Protein Associated With Calcium-Dependent Chloride Channel Activity” Science 322 (5901), 590-4 2008 Oct 24
2) Génesis Vega, Anita Guequén, Malin E. V. Johansson, Liisa Arike, Beatriz Martínez-Abad, Elisabeth E. L. Nyström, Paolo Scudieri, Nicoletta Pedemonte, Pamela Millar-Büchner, Amber R. Philp, Luis J. Galietta, Gunnar C. Hansson and Carlos A. Flores. Normal Calcium-Activated Anion Secretion in a Mouse Selectively Lacking TMEM16A in Intestinal Epithelium. Front Physiol. 2019 Jun 13;10:694. doi: 10.3389/fphys.2019.00694. eCollection 2019.
3) Kunzelmann K, Centeio R, Wanitchakool P, Cabrita I, Benedetto R, Saha T, Hoque KM, Schreiber R. Control of Ion Transport by Tmem16a Expressed in Murine Intestine.Front Physiol. 2019 Oct 4;10:1262. doi: 10.3389/fphys.2019.01262. eCollection 2019.