Studi recenti suggeriscono che l’infiammazione polmonare in FC potrebbe essere normalizzata, almeno in parte, interferendo con il metabolismo degli sfingolipidi (SLs, elementi strutturali della membrana cellulare), che sono noti svolgere un ruolo critico nella patogenesi di molte malattie polmonari. Grazie ad un precedente progetto FFC, abbiamo dimostrato che il farmaco n-butil deossinoirimicina (NB-DNJ, miglustat) produce un effetto anti-infiammatorio in vitro e in vivo, riduce l’accumulo dello SL ceramide indotto da P.aeruginosa e corregge la funzione della proteina mutata CFTR F508del. Ma l’attività del miglustat su differenti enzimi coinvolti nel metabolismo degli SLs potrebbe avere effetti collaterali indesiderati, diminuendone l’efficacia. Quindi occorre sviluppare nuovi composti sempre più specifici e, possibilmente con effetti avversi limitati. I nostri risultati preliminari, ottenuti utilizzando diversi inibitori di enzimi del metabolismo degli SLs, suggeriscono che l’enzima β-glucocerebrosidasi non lisosomiale (GBA2) potrebbe essere almeno uno dei bersagli dell’effetto anti-infiammatorio del miglustat. Proponiamo di studiare una relazione tra struttura ed attività (SAR) di questi composti, come possibili anti-infiammatori che modulino gli SLs. Analoghi di AMP-DNJ verranno inizialmente valutati in linee cellulari bronchiali per il loro effetto sulla trascrizione della principale chemochina IL-8, come marcatore di risposta infiammatoria all’infezione da P. aeruginosa, e sulla modulazione di ceramidi. I derivati più promettenti saranno poi valutati in colture primarie delle vie respiratorie dei pazienti FC in termini di : i) espressione di geni chiave coinvolti nella risposta infiammatoria a P. aeruginosa, ii) livello di stress ossidativo e analisi di lipidi biologicamente attivi e iii) funzione difettosa della proteina CFTR F508del. Gli analoghi che risulteranno efficaci in colture primarie FC saranno poi analizzati in modelli murini di infezione polmonare da P. aeruginosa. Questa ricerca avrà ricadute che potrebbero in futuro rappresentare il punto di partenza per la scoperta di nuovi farmaci.