Abbiamo dimostrato che una eccessiva attivazione di linfociti T producenti l’interleukina IL-17A (sottoinsieme Th17) è associata allo stato di infiammazione cronica in modelli sperimentali di CF e che determinati polimorfismi genetici di IL-17A si associano a rischio di infiammazione/infezione nella CF umana. In questo progetto vogliamo proseguire tale studio andando ad indagare su un meccanismo a monte dell’attivazione della risposta Th17, che è l’ipossia. Il razionale del nostro progetto si basa sulle seguenti considerazioni: a) l’ipossia (carenza di ossigeno) è presente in molti stati di infiammazione cronica nell’uomo; b) l’adattamento all’ipossia comporta una serie di modifiche genetiche e non genetiche risultanti in disregolazione immunitaria, infiammazione cronica ed autoimmunità; c) il recettore per l’infiammazione “RAGE” è infatti attivato in condizioni di ipossia, mentre d) la tolleranza immunologica, dipendente dall’enzima “IDO”, è diminuita dall’ipossia; infine, e) l’adattamento microbico all’ipossia può determinare un aumento di virulenza e una ridotta sensibilità alla chemioterapia antimicrobica. Per tutte queste considerazioni, abbiamo motivi per ritenere che l’ipossia, per il doppio ruolo giocato sull’ospite e sul patogeno, possa costituire un bersaglio terapeutico unico in CF e superiore al blocco della risposta Th17 che, ancorché eccessiva, è pur sempre fisiologica. La disponibilità di inibitori specifici dell’ipossia permetterà di capire rapidamente se il blocco dell’ipossia sarà di efficacia terapeutica in CF.