Vi sono evidenze scientifiche che suggeriscono come il difetto della FC colpisca non solo la funzione delle cellule respiratorie, ma anche quella di cellule, come piastrine e leucociti, che partecipano alla risposta infiammatoria. Con questo progetto intendiamo studiare il ruolo delle cellule endoteliali vascolari (che formano la membrana di rivestimento interna dei vasi sanguini) nell’infiammazione della FC. Questo perchè le cellule endoteliali partecipano alla risposta infiammatoria, regolando il traffico dei leucociti nei tessuti infiammati. Se questa funzione di filtro non funziona adeguatamente, si verifica, come nella FC, un passaggio incontrollato dei leucociti nei tessuti, con danno dell’organo colpito. Le cellule dell’endotelio vascolare esprimono CFTR, il gene mutato nella FC, e sulla base di esperimenti preliminari, riteniamo che un cattivo funzionamento di CFTR possa portare le cellule endoteliali a perdere la capacità regolatoria dei flussi leucocitari nei tessuti. Obiettivi principali del progetto sono: a) Chiarire la funzione di CFTR nelle cellule endoteliali; b) Definire i meccanismi delle alterazioni prodotte nelle cellule endoteliali dalla disfunzione di CFTR; c) Determinare se il monitoraggio delle cellule endoteliali circolanti abbia significato diagnostico e/o prognostico del danno endoteliale nella FC; d) Trovare dei correttori per la disfunzione endoteliale nella FC. A tal fine, condurremo esperimenti su cellule endoteliali isolate da vasi polmonari di organi espiantati a pazienti FC in sede di trapianto, oltre che su cellule endoteliali umane trattate con un inibitore specifico di CFTR. Valuteremo funzioni di queste cellule, correlate alla regolazione della risposta infiammatoria. Studieremo inoltre in almeno 30 pazienti FC le cellule endoteliali circolanti e la loro relazione con lo stato clinico. Infine, esamineremo l’efficacia di alcuni farmaci (“inibitori delle fosfodiesterasi”) nel correggere funzioni endoteliali alterate dalla disfunzione di CFTR. Ci aspettiamo di identificare nuovi: a) Bersagli per interventi anti-infiammatori mirati nella FC b) Marcatori biologici del danno infiammatorio nella FC. Ci aspettiamo di aprire una nuova via per l’identificazione di terapie più efficaci contro l’infiammazione polmonare FC.