Il ripristino del trasporto di cloruro nelle cellule epiteliali delle vie aeree è uno dei principali obiettivi per la terapia del difetto di base nella fibrosi cistica (FC). Questo risultato può essere ottenuto direttamente attraverso la correzione farmacologica della proteina mutata, CFTR. Il recupero pieno della funzione di CFTR con la mutazione deltaF508 richiede però il trattamento combinato con due tipi di composti diversi, potenziatori e correttori. Infatti la mutazione deltaF508 provoca due tipi di problemi a carico della proteina CFTR: un difetto di attività e un difetto di maturazione. Una strategia alternativa per la FC passa attraverso la stimolazione di un’altra proteina canale, TMEM16A, anch’essa capace di trasportare cloruro. Il progetto si propone di: 1) identificare nuovi composti chimici, appartenenti alla famiglia degli aminoariltiazoli (AAT), che hanno la capacità di funzionare sia da correttori sia da potenziatori; verranno sintetizzate nuove molecole di AAT da saggiare su cellule con espressione della proteina CFTR mutata; attraverso modifiche progressive della struttura chimica di tali composti si cercherà di migliorarne l’efficacia terapeutica su cellule epiteliali bronchiali ottenute da pazienti FC. 2) studiare la funzione e regolazione della proteina TMEM16A per valutarne la capacità di compensare il deficit di CFTR nei pazienti FC.
The main goal of therapeutic approaches aiming at the basic defect in cystic fibrosis (CF) is the restoration of chloride transport in airway epithelial cells. This result may be obtained by directly correcting the mutant protein, CFTR, with pharmacological tools. However, the full rescue of CFTR function with the deltaF508 mutation, the most frequent among CF patients, requires the combined treatment with two types of compounds, potentiators and correctors. Indeed, the deltaF508 mutation affects CFTR protein in two ways: by reducing its intrinsic activity and by impairing its maturation. Another strategy for CF is based on the stimulation of TMEM16A protein that is also able to transport chloride. The project aims are: 1) to identify novel chemical compounds, belonging to the family of aminoarylthiazoles (AATs), with the ability to work both as correctors and potentiators; by modification of the chemical structure, we will try to generate molecules with improved therapeutic efficacy on bronchial epithelial cells from CF patients. 2) to study the function and regulation of TMEM16A protein in airway epithelial cells and its sensitivity to pharmacological activators, in order to assess its suitability as an alternative drug target in CF.
