La CFTR con mutazione F508del è una proteina che non matura, non è in grado di raggiungere la membrana plasmatica, presenta un difetto nel trasporto di cloruro ed è instabile in membrana. Per correggere questi difetti è quindi necessario l’uso combinato di molecole in grado di indurre la normale maturazione della proteina (correttori), attivarne la funzione (potenziatori) e stabilizzarla.
Questo progetto parte dall’ipotesi che le combinazioni di farmaci attualmente in uso per il recupero di CFTR-F508del hanno mediamente poca efficacia, perché non rispondono al bisogno di stabilità della proteina in membrana. Tale stabilità dipende molto dall’interazione che la proteina, una volta raggiunta la membrana, deve avere con importanti costituenti della membrana cellulare.
Il progetto intende indagare la possibilità che il ganglioside GM1, componente importante della membrana cellulare, probabilmente deficitario nelle cellule epiteliali bronchiali FC, possa aumentare l’efficienza di correttori e potenziatori nel recupero funzionale della CFTR con mutazione F508del. Il progetto parte da dati preliminari che mostrano come la combinazione di GM1 con Lumacaftor e Ivacaftor (Orkambi) sia in grado di aumentare la funzione di CFTR-F508del in cellule epiteliali bronchiali FC. Si intende anche studiare come il GM1 modifichi le interazioni tra CFTR e altre proteine di membrana, per favorirne la stabilità e quindi la durata di azione. Il GM1 avrebbe il vantaggio di essere già in uso per altre patologie (neurodegenerative in particolare).