Massimo Aureli
Il potenziatore ivacaftor (Kalydeco), presente anche nella tripla combinazione denominata Kaftrio o Trikafta, avrebbe come effetto collaterale quello di ridurre la quantità di proteina CFTR mutata a livello della membrana cellulare apicale. Un simile effetto di riduzione può essere causato anche da infezione da Pseudomonas aeruginosa. Tale effetto negativo può essere annullato da due composti lipidici, come il ganglioside GM1 e il colesterolo (o il suo analogo beta-sitosterolo), due farmaci già in uso per altre patologie. La proposta intende indagare la possibilità che la somministrazione come farmaci di questi lipidi, deficitari nelle cellule epiteliali bronchiali FC, possa aumentare l’efficienza di correttori e potenziatori nel recupero funzionale della CFTR con mutazione F508del, anche in presenza di infezioni da P. aeruginosa, stabilizzando così la proteina in membrana cellulare. Si lavorerà su cellule primarie derivanti da polmoni espiantati di soggetti FC. L’approccio potrebbe rappresentare il punto di partenza per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche basate sull’associazione di lipidi con correttori e potenziatori, per migliorare l’efficacia dei trattamenti con modulatori di CFTR.
The potentiator Ivacaftor (Kalydeco), also included in the triple combination Kaftrio or Trikafta, might display, as a side effect, the reduction in the amount of CFTR protein at the apical cell membrane. A similar reducing effect may also be caused by Pseudomonas aeruginosa infection. Such a negative effect can be compensated by two lipid compounds, namely GM1 ganglioside and cholesterol (or its analogue beta-sitosterol); they are already on the market to treat other pathologies. The proposal intends to investigate if the exogenous administration of those lipids, which are deficient in the CF bronchial epithelial cells, can increase the efficiency of correctors and potentiators and the functional recovery of CFTR-F508del, even when P. aeruginosa infections are present, with a stabilizing effect. Researchers will work in primary cells from explanted CF lungs. The approach could represent the starting point for the development of new therapeutic strategies based on the association of lipids and modulators, to improve the effectiveness of CFTR modulators themselves.
