L’introduzione dei farmaci modulatori di CFTR ha portato notevoli progressi in campo clinico, ma c’è ancora margine di miglioramento. Infatti, anche nelle persone con fibrosi cistica (FC) che assumono questi farmaci, alcuni parametri della malattia non raggiungono livelli normali (per esempio il livello di cloruro nel sudore non sempre scende ai valori delle persone senza FC). Inoltre, ci sono persone che hanno mutazioni di CFTR su cui gli attuali modulatori non funzionano.
L’obiettivo del progetto è analizzare in dettaglio i complessi meccanismi attraverso cui viene regolata l’espressione (la produzione) della proteina CFTR nella cellula per aprire la strada a nuove strade terapeutiche ancora inesplorate. La ricerca si focalizzerà su una particolare struttura, chiamata citoscheletro, che costituisce l’impalcatura della cellula, e sul suo ruolo nei processi di comunicazione cellulare. Tra questi c’è la via di segnalazione dell’AMP ciclico, un metabolita che funge da messaggero ed è cruciale per la regolazione di CFTR. La via di segnalazione dell’AMP ciclico coinvolge diverse proteine che, proprio grazie al citoscheletro cellulare, interagiscono tra loro.
I ricercatori si propongono di approfondire lo studio del citoscheletro e della via di segnalazione dell’AMP ciclico, caratterizzando ulteriormente i meccanismi di stabilità di CFTR sulla membrana cellulare per identificare nuovi potenziali bersagli terapeutici.
I due obiettivi finali sono:
Trattandosi di un progetto di ricerca di base, ci vorrà tempo prima di poter ottenere delle ricadute sulla clinica.
The introduction of CFTR modulators brought remarkable progress to the therapeutic field but there is still margin for improvement, especially if we consider that even in patients under modulators, biomarkers do not achieve non-CF levels (e.g. sweat chloride does not lower to the ‘normal’ range). To that, we need to add those individuals with genotypes not eligible to current modulators.
Here, the researchers propose to further dissect the complex mechanisms through which CFTR is regulated in the cell and, with that, to open the way for novel still unexplored therapeutic avenues.
The project will be focused on the cytoskeleton and how it cross-talks with cyclic AMP signaling in order to further characterize the mechanisms of CFTR membrane stability and to identify potential novel therapeutic targets. The crosstalk between the cytoskeleton and cyclic AMP is crucial for the regulation of CFTR and relies on multiple protein partners. Bringing together the correct partners at the right time requires the proper organization and function of the cytoskeleton and of cAMP signaling. The work proposed here has two general aims:
The mechanisms elucidated and the putative new targets may constitute novel therapeutic avenues that are likely to increase the rescue attained by modulators in individuals with genotypes that are eligible and allow the partial rescue of CFTR in individuals still without a causal therapy.
This is however a fundamental research project, and thus it will take time (after the scientific discoveries) before it can be translated into the clinic.
