La somministrazione per inalazione di corti frammenti di RNA (siRNA) in grado di inibire selettivamente l’espressione di singoli geni coinvolti nella patogenesi della malattia, rappresenta una nuova proposta terapeutica in fibrosi cistica. Per favorirne il trasferimento alla pratica clinica è importante sviluppare adeguate formulazioni di tali particelle. Questo progetto studia la possibilità di veicolare siRNA al polmone mediante nanoparticelle ibride a base di polimeri biodegradabili e fosfolipidi endogeni. In particolare sarà indagata questa strategia per il rilascio controllato di un siRNA in grado di inibire un mediatore cruciale dell’infiammazione polmonare FC. Le nanoparticelle veicolanti siRNA contro il mediatore saranno sperimentate nella loro capacità di superare il muco bronchiale FC; inoltre, su modelli cellulari e animali sarà studiata sicurezza ed efficacia del composto. L’obiettivo è un avanzamento nello sviluppo di nanoparticelle specifiche per l’inalazione di siRNA in FC. Questa strategia potrebbe essere applicata a bersagli terapeutici (altri geni importanti nella malattia polmonare FC) oggi non ancora raggiungibili.
The down-regulation of genes directly involved in the pathogenesis of severe lung diseases through pulmonary delivery of short RNA fragments, also known as siRNA, is a new therapeutic proposal in cystic fibrosis (CF). To improve the possibility that inhaled siRNA move from the laboratory to the bedside is important to set up an appropriate formulation strategy. In this context, this project aims to develop inhalable hybrid nanoparticles (hNPs) for siRNA delivery made up of a combination of endogenous phospholipids and biodegradable polymers. To provide proof-of concept data about this kind of approach, the in vitro/in vivo therapeutic potential of hNPs delivering a siRNA against one of the most critical signals in evoking the inflammatory response in CF, that is nuclear factor-kB (NF-kB), will be assessed. Experiments will be carried out to study optimised hNPs delivering a siRNA against NF-kB and their ability to overcome the CF mucus barrier, then their toxicity and efficacy in human airway cell culture model and finally in healthy mice and in animal models of lung inflammation. The final aim is to further the progress of formulation strategy regarding siRNA in the therapy of CF lung.
