Le infezioni polmonari da Pseudomonas aeruginosa rappresentano una grave minaccia per le persone con fibrosi cistica (FC); il pericolo è ulteriormente aggravato dalla sempre maggior diffusione di forme resistenti agli antibiotici. Purtroppo, negli ultimi decenni sono stati sviluppati pochissimi nuovi antibiotici ed è quindi necessario cercare di migliorare l’efficacia di quelli già disponibili. Il progetto vuole esplorare l’efficacia di una strategia in grado di facilitare l’ingresso di antibiotici nei batteri, che normalmente è ridotto da un limitato passaggio attraverso l’involucro cellulare o da efficienti sistemi di espulsione che impediscono l’accumulo di antibiotici all’interno dei microrganismi. I ricercatori propongono di sfruttare la cosiddetta strategia del cavallo di Troia, che prevede la coniugazione di un antibiotico a una molecola usata dal batterio per importare dall’ambiente esterno molecole essenziali alla sua sopravvivenza. In particolare, P. aeruginosa importa dall’ambiente extracellulare lo ione zinco, un metallo necessario per la sintesi di numerose proteine essenziali e fattori di virulenza, e per farlo sfrutta una molecola con alta affinità per lo zinco, chiamata pseudopalina.
I ricercatori hanno già messo a punto un metodo per produrre in maniera efficiente la pseudopalina e alcuni suoi derivati attivi nello stimolare la crescita batterica in condizioni di carenza di zinco. All’interno del progetto, queste molecole verranno coniugate ad alcuni antibiotici per favorire l’ingresso nella cellula e verrà valutata l’efficacia antimicrobica dei nuovi complessi sia in vitro, su cellule di riferimento e di derivazione clinica di P. aeruginosa, sia in vivo, in un modello di infezione di larve del lepidottero Galleria mellonella.
L’approccio proposto può essere importante per mettere a punto nuove e più efficaci terapie per combattere uno dei patogeni più pericolosi per le persone con FC e favorire la generazione di nuove strategie per contrastare il pericolo rappresentato dalla diffusione di microrganismi patogeni resistenti agli antibiotici.
Pseudomonas aeruginosa lung infections pose a serious threat to people with cystic fibrosis (pwCF), and the danger is further exacerbated by the increasing prevalence of antibiotic resistant strains. Unfortunately, very few new antibiotics have been developed in recent decades and it is therefore necessary to aim to improve the efficacy of those already available. In this context, the project aims to explore the effectiveness of a strategy capable of facilitating the entry of antibiotics into bacteria, which is normally reduced either by a limited diffusion through the cell envelope or by efficient efflux systems that prevent the accumulation of antibiotics within microorganisms. To selectively and effectively combat infections caused by P. aeruginosa the researchers propose to exploit the so-called Trojan horse strategy, which involves the conjugation of an antibiotic to a molecule used by the microorganism to import an essential metal ion. Indeed, the basis of this proposal is the demonstration that the ability of P. aeruginosa to colonize the airways of pwCF depends on its ability to efficiently import zinc, a metal necessary for the synthesis of numerous essential proteins and virulence. The bacterium manages
to capture this metal in the extracellular environments using a molecule with a high affinity for zinc, called pseudopaline. The researchers have recently set up a method for obtaining the efficient chemical synthesis of pseudopaline and of some derivatives which proved to be active in stimulating bacterial growth in conditions of zinc deficiency. The goal of the project is to conjugate some antibiotics to pseudopaline and its derivatives to help them enter the cell. Subsequently, the antimicrobial efficacy of these new molecules will be evaluated both in vitro, on clinical and reference strains of P. aeruginosa, and in vivo, in an infection model on larvae of the lepidopteran Galleria mellonella.
The approach proposed can therefore be important for developing new and more effective therapies to combat one of the most dangerous pathogens for pwCF and favor the generation of new weapons to face the challenge posed by the spread of pathogenic microorganisms resistant to antibiotics.
