L’obiettivo finale di questo progetto è trovare nuovi farmaci rivolti a curare il difetto genetico di base della fibrosi cistica. Negli ultimi anni sono state identificate molecole che agiscono da “correttori” del gene alterato, in particolare quando è in causa la più frequente delle mutazioni del gene CFTR, la DF508. In presenza di questa mutazione la proteina CFTR viene prodotta ma è instabile e immatura, non supera il sistema di controllo di qualità della cellula e viene avviata alla degradazione. E tuttavia si sa che questa CFTR difettosa conserva una certa quota di attività utile, purchè la stessa riesca a maturare e a raggiungere l’apice della cellula. I farmaci correttori hanno mostrato di impedire la degradazione della proteina, ma il meccanismo d’azione, importante per individuare quelli più efficaci, non è ancora chiaro. Per questo, il progetto si propone di approfondire il meccanismo di maturazione della proteina CFTR basato sui “chaperoni”. Questi sono sostanze naturali presenti all’interno della cellula (HSP70, HSC70), che possono modulare, favorendolo, se adeguatamente aiutato con “correttori”, il processo di maturazione della proteina CFTR difettosa. L’obiettivo è identificare sostanze in grado di interagire con i chaperoni e di favorire in definitiva la migrazione di CFTR-DF508 mutata sulla membrana cellulare apicale, sua sede fisiologica di azione, dove la proteina potrà anche essere stimolata o potenziata nella sua azione con altri farmaci, detti “potenziatori”, già in fase avanzata di studio. Le sostanze saranno prima studiate su modelli cellulari artificiali e poi su cellule di epitelio bronchiale derivate da pazienti con fibrosi cistica.
The final target of our research is the treatment of CF by drugs. In recent years, many investigators have been involved in the identification of chemicals able in repairing the molecular defects causing CF. High-throughput screening (HTS) of chemical libraries has allowed the identification of molecules correcting the basic defect of a significant number of CFTR mutations. In particular, molecules able in restoring the ∆F508-CFTR function (“correctors”) represent a promising panel of candidates for the development of drugs for CF patients carrying ∆F508 mutation. The aim of this project is finding novel small organic molecules specifically interfering with HSP70/HSC70 complex, as such interaction may be useful for ameliorate the ∆F508-CFTR trafficking. In this regard, also the involvement of the co-chaperone BAG3 will be analyzed.
