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FFC#5/2019
Utilizzo di piccole molecole che modulano lo splicing di CFTR come nuovi farmaci amplificatori

Small molecules modulating splicing as novel CFTR amplifier drugs

Sviluppare un farmaco per intervenire sulle mutazioni CFTR con difetto di splicing: correggendo lo splicing può aumentare la quantità di precursori di proteina CFTR normalmente funzionante.

Dati del Progetto

Responsabile
Stefano Duga (Università Humanitas, Genetica Medica e Biologia dell’RNA, Rozzano, Milano)
Categoria/e
Partner
Raffaella Melfi (Dip. Scienze e Tecnologie Biologiche Chimiche e Farmaceutiche, Università di Palermo)
Ricercatori coinvolti
6
Durata
1 anno
Finanziamento totale
60.000 €
Adozione raggiunta
60.000 €

Obiettivi

Stefano Duga

Lo splicing è il meccanismo che dalla sequenza del DNA del gene elimina le sue parti non codificanti (introni) e unisce fra di loro quelle codificanti (esoni). Gli esoni danno origine all’RNA messaggero che porta alla sintesi della proteina. Alcune mutazioni e varianti del gene CFTR sono causate da uno splicing inefficiente, che dà origine a un RNAmessaggero (mRNA) non correttamente processato e quindi a una proteina mutata. In particolare, le varianti che influiscono sullo splicing dell’esone 10 del gene CFTR sono piuttosto frequenti nella popolazione generale e prendono il nome di complessi polimorfici TG(9-13) e T(5,7,9). L’ipotesi dei ricercatori è che il difetto di splicing che porta alla produzione di molecole di mRNA-CFTR anomale possa: 1) essere almeno parzialmente corretto attraverso un intervento farmacologico; 2) quindi possa aumentare la quota di mRNA corretto che porta il messaggio per la sintesi di una proteina funzionante. Considerando mRNA il precursore della proteina, il farmaco agirebbe da amplificatore mettendo a disposizione della cellula una maggiore quantità di precursori corretti. I ricercatori hanno già dimostrato che è possibile correggere il difetto di splicing associato ad alterazioni del polimorfismo TG lungo/T5, trattando cellule derivate da pazienti con l’ormone vegetale kinetina e il suo derivato RECTAS. In questo progetto definiranno quale sia il livello di splicing aberrante rilevante per produrre sintomi di malattia e se il trattamento con kinetina/RECTAS possa correggere anche altri difetti di splicing del gene. Quindi verificheranno se l’effetto della correzione di mRNA si traduca nella sintesi di una maggiore quantità di proteina CFTR con canale normalmente funzionante.

Objectives

CFTR splicing occurs during the transcription process of the genetic code through mRNA molecules, that carry the information for protein synthesis. If the splicing is inefficient, unusually high levels of incorrectly-processed CFTR-mRNAs are produced within the cells. Some CFTR variants are known to modulate its splicing, first of all the so-called TG(9-13)and T(5,7,9) polymorphism, which are associated with monosymptomatic forms of cystic fibrosis. Researchers hypothesize that incorrectly-processed CFTR mRNAs represent an endogenous reservoir of precious precursors of additional CFTR protein, provided that the splicing defect can be partially corrected. They have demonstrated that it is possible to partially correct the splicing defect associated with the TG(9-13) T(5,7,9) polymorphisms by treating patient derived cells with the plant hormone kinetin, and its analogue RECTAS, two small molecules successfully used as splicing correctors in other inherited diseases. With this project, they propose to test the efficacy of kinetin/RECTAS as amplifier drugs to increase the CFTR function in the presence of variants reducing splicing efficiency. First, they will define which is the level of aberrant splicing in different human tissues relevant for CF. Moreover, they will test if kinetin/RECTAS can improve also other splicing defects in the gene. Then they will verify that the increase in wild-type mRNA, that has been already demonstrated to result from kinetin/RECTAS treatment, is accompanied by an increase of CFTR protein and channel function. Finally, they will test if the treatment has a significant impact on the expression of other genes in order to evaluate potential side effects in the view of future therapeutic applications.

Chi ha adottato il progetto

Delegazione FFC di Acqui Terme in memoria di Maurizio Zunino ed Emilia Mela
Delegazione FFC di Acqui Terme in memoria di Maurizio Zunino ed Emilia Mela
€ 25.000
Delegazione FFC di Boschi Sant'Anna Minerbe
Delegazione FFC di Boschi Sant'Anna Minerbe
€ 35.000