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FFC#5/2022
Sviluppo di inibitori dell’assorbimento del ferro come farmaci innovativi per il trattamento di infezioni resistenti da M. abscessus in pazienti affetti da fibrosi cistica

Nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis: scouting molecules against M. abscessus iron acquisition pathways

Sviluppo e analisi di composti per bloccare la virulenza del batterio Mycobacterium abscessus interferendo con il metabolismo del ferro

Per completare questo progetto mancano ancora 130.000 euro

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Dati del Progetto

Responsabile
Laurent Robert Chiarelli (Laboratorio di Microbiologia molecolare, Dip. Biologia e Biotecnologia "Lazzaro Spallanzani”, Università di Pavia)
Categoria/e
Partner
Fiorella Meneghetti (Dip. di Scienze Farmaceutiche, Università degli Studi di Milano), Sonia Covaceuszach (Istituto di Cristallografia, CNR, Basovizza, Trieste)
Ricercatori coinvolti
10
Durata
2 anni
Finanziamento totale
130.000 €
Adozione raggiunta
0 €

Obiettivi

Laurent Robert Chiarelli

Il progetto ha l’obiettivo di identificare strategie alternative per combattere le infezioni causate dai micobatteri non tubercolari (NTM), in aumento tra le persone con fibrosi cistica. Fra i micobatteri non tubercolari, quello che si sta maggiormente diffondendo è Mycobacterium abscessus (Mab). Mab è resistente a molti farmaci, per cui le cure farmacologiche diventano spesso molto lunghe e non sono sempre efficaci: un eventuale esito negativo è associato a un rapido declino delle funzioni polmonari.
Con questo progetto i ricercatori si propongono di sviluppare molecole con attività anti-virulenza, capaci di bloccare l’infezione senza indurre resistenza nei batteri. Tra i composti anti-virulenza per Mab, particolarmente promettenti sembrano essere quelli che interferiscono con il metabolismo del ferro. Il ferro è un metallo essenziale per l’infezione batterica che viene catturato dall’ambiente grazie a molecole presenti nei batteri chiamate siderofori. Tra gli enzimi coinvolti nella sintesi di questi siderofori c’è la Salicilato Sintasi (SaS).
Il gruppo di ricerca ha già sviluppato dei composti in grado di inibire la salicilato sintasi di un micobatterio simile a Mab, chiamato Mycobacterium tuberculosis. Sulla base dei risultati ottenuti, e considerando le analogie tra M. abscessus e M. tuberculosis, i ricercatori intendono sviluppare molecole capaci di inibire la SaS di Mab. L’efficacia dei composti sarà testata su un enzima SaS appositamente prodotto e usato come modello sperimentale. Le molecole che mostreranno un’azione di inibizione dell’enzima verranno studiate per approfondire l’interazione tra composto e SaS e ottenere informazioni strutturali utili per la loro ottimizzazione. I composti più promettenti verranno sottoposti a una serie di analisi biochimiche, biofisiche, microbiologiche e tossicologiche necessarie all’ottenimento di nuovi potenziali farmaci.

Objectives

This project aims to identify alternative strategies to manage the infections caused by non-tuberculous mycobacteria (NTM) that are increasing among people with cystic fibrosis (CF). Mycobacterium abscessus (Mab) among the NTMs is the one that is spreading the most and of greatest concern, as it is resistant to many drugs and able to develop resistance to antibiotics very easily. For this reason, drug treatment is very long and not always effective and its negative outcome leads to a rapid decline in lung functions. It is therefore of primary importance to identify new therapeutic targets and new drugs against Mabs. With this project the research team wants to develop anti-virulence molecules, which block the infection but do not induce resistance in bacteria. Among the anti-virulence compounds for Mabs, there are those that interfere with iron metabolism, which appear to be promising since this metal is essential for the infection phase. Mabs capture iron in the environment thanks to molecules called siderophores and their inhibition can be strategic for carrying out this anti-virulence activity. The research group has developed compounds capable of inhibiting the Salicylate Synthase (SaS) of Mycobacterium tuberculosis, an enzyme essential for the synthesis of siderophores. Based on the results obtained, and considering the similarities between the different mycobacteria (such as M. abscessus and M. tuberculosis), the researchers intend to develop molecules that inhibit SaS. The effectiveness of different compounds will be tested on a SaS enzyme specially produced and used as an experimental model. For those who show inhibition of the enzyme, the interaction between compound and SaS will be studied in order to obtain useful structural information for the optimization of the compounds. The most promising compounds will be subjected to a series of biochemical, biophysical, microbiological and toxicological analyzes to then aim at obtaining new potential drugs.