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FFC#7/2019
ll segnale transmembrana di regolazione della proteostasi e della infiammazione come bersaglio farmacologico per la correzione della proteina CFTR difettosa nella fibrosi cistica

Targeting the signalling network controlling proteostasis and inflammation to rescue F508del-CFTR

Indagare i meccanismi infiammatori intracellulari, potenzialmente dannosi per l’attività di CFTR, per scoprire nuove molecole efficaci nella correzione di CFTR-F508del.

Per completare questo progetto mancano ancora 60.000 euro

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Dati del Progetto

Responsabile
Alberto Luini (Istituto di Biochimica delle Proteine, Dip. Scienze Biomediche CNR, Napoli)
Categoria/e
Partner
Anna Tamanini (Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona, Laboratorio di Patologia Molecolare, UOC Laboratorio Analisi)
Ricercatori coinvolti
12
Durata
1 anno
Finanziamento totale
60.000 €
Adozione raggiunta
0 €

Progetto pilota

Obiettivi

Alberto Luini

Un numero crescente di evidenze suggerisce che i processi infiammatori polmonari possano aumentare la degradazione di CFTR con mutazione F508del, causando un peggioramento della patologia. I ricercatori intendono: 1) delineare i meccanismi attivati da processi infiammatori che aumentano la degradazione di CFTR-F508del; 2) agire su tali meccanismi utilizzando piccole molecole atte a bloccare la degradazione della CFTR mutata e aumentarne i livelli in membrana. Tutto questo dovrebbe permettere ai modulatori di CFTR attualmente in uso di agire in modo più efficace. Saranno utilizzate cellule epiteliali da bronchi di pazienti e farmaci clinicamente approvati. La degradazione e la funzionalità di CFRT-F508del saranno monitorate mediante metodi biochimici e saggi funzionali di conduttanza del cloruro. I processi infiammatori e l’attivazione dei loro meccanismi saranno monitorati con metodi biochimici e di biologia molecolare. La prospettiva è l’identificazione, mediante ricerca nell’ambito dei meccanismi infiammatori intracellulari, di nuove molecole candidate a migliorare l’azione dei modulatori di CFTR-F508del già disponibili.

Objectives

An increasing number of evidences suggests that pulmonary inflammatory process can enhance the degradation of F508del- CFTR, the protein that is mutated and is the cause of disease in most CF patients. This enhanced degradation leads to worsening of the disease. This project is aimed at verifying that the inflammation process enhances the degradation of F508del-CFTR and reduces the level of the CFTR protein, also compromising the effectiveness of newly approved drugs that target the mutated protein and require its presence to act. Researchers propose: 1) to delineate signaling pathways activated by inflammatory processes that enhance the degradation of F508del-CFTR; 2) to target these pathways using small molecules to overcome the degradation of F508del-CFTR and increase its level. This will then allow more effective rescue of F508del-CFTR by approved drugs. Epithelial cells from the lungs of patients, clinically approved drugs and other standard laboratory reagents will be used. F508del-CFTR degradation and function will be monitored by biochemical methods and functional chloride conductance assays. Inflammatory processes and activation of signaling pathways will be monitored by biochemical and molecular biology methods. The final aim is to explore the way of intracellular inflammatory mechanisms to discover new molecoles improving the efficacy of CFTR-F508del existing modulators.