Oggi si sa che una quota di proteina CFTR-F508del, per effetto dei correttori, può raggiungere la membrana cellulare, ma in quella sede mostra un difetto di apertura e di stabilità. Quindi, un trattamento efficace deve basarsi sull’uso combinato di correttori e potenziatori. Vi sono dati che dimostrano come alcuni potenziatori, fra cui il VX-770, a lungo termine riducano l’espressione della proteina mutata riportata in membrana. È importante quindi capire i meccanismi molecolari che portano a questo effetto negativo, responsabile forse dei modesti risultati ottenuti sinora negli studi clinici con tale combinazione. L’ipotesi alla base di questo progetto è che alcuni potenziatori alterino l’organizzazione dei lipidi che costituiscono la membrana cellulare, in particolare gli sfingolipidi (SLs), e modifichino lo stato di attività di due importanti proteine (NHERF1 ed ezrin). Queste alterazioni sarebbero la causa della ridotta stabilità di CFTR sulla membrana. Lo scopo principale del progetto è di identificare modulatori degli SLs efficaci nel ridurre l’effetto negativo dei potenziatori sulla funzione della CFTR.