Oggi si sa che una quota di proteina CFTR-F508del, per effetto dei correttori, può raggiungere la membrana cellulare, ma in quella sede mostra un difetto di apertura e di stabilità. Quindi, un trattamento efficace deve basarsi sull’uso combinato di correttori e potenziatori. Vi sono dati che dimostrano come alcuni potenziatori, fra cui il VX-770, a lungo termine riducano l’espressione della proteina mutata riportata in membrana. È importante quindi capire i meccanismi molecolari che portano a questo effetto negativo, responsabile forse dei modesti risultati ottenuti sinora negli studi clinici con tale combinazione. L’ipotesi alla base di questo progetto è che alcuni potenziatori alterino l’organizzazione dei lipidi che costituiscono la membrana cellulare, in particolare gli sfingolipidi (SLs), e modifichino lo stato di attività di due importanti proteine (NHERF1 ed ezrin). Queste alterazioni sarebbero la causa della ridotta stabilità di CFTR sulla membrana. Lo scopo principale del progetto è di identificare modulatori degli SLs efficaci nel ridurre l’effetto negativo dei potenziatori sulla funzione della CFTR.
Even after rescue to the plasma membrane, F508delCFTR demonstrates defects in gating and residence time, thus a corrector – potentiator combination therapy to rescue F508delCFTR and increase protein function is presently recommended. Recently, two independent research groups demonstrated that long-term effects of some potentiators reduce the plasma membrane stability of corrected F508del CFTR protein. The researchers of this project deepened the question and observed that the potentiator VX-770 induces a reduction of both ezrin phosphorylation and a reorganization of membrane lipids in CF cells, suggesting a possible involvement of sphingolipids (SLs) on CFTR plasma membrane stability. Therefore they hypothized that some potentiators could alter the SL reorganization. The aim of the present project is to identify SL modulators effective to reduce the negative effect of gating potentiators on the CFTR function.
