I Micobatteri Non Tubercolari (MNT) sono importanti patogeni, responsabili di un ampio spettro di manifestazioni cliniche; le specie di MNT più comunemente identificate sono Mycobacterium avium complex (MAC) e Mycobacterium abscessus complex (MABSC). L’incidenza della malattia polmonare causata dai componenti del MABSC è in drammatico aumento in tutto il mondo soprattutto tra le persone con la fibrosi cistica: in particolare, quello che sta destando maggiore preoccupazione è la sottospecie abscessus, chiamata anche solo M. abscessus.
Le infezioni da M. abscessus sono caratterizzate dalla formazione di granulomi, cioè strutture organizzate da diverse cellule del sistema immunitario. La loro funzione è quella di localizzare e contenere i micobatteri, concentrando la risposta immunitaria in un’area limitata. All’interno dei granulomi si ipotizza che i batteri vadano incontro a un rimodellamento del loro metabolismo che probabilmente li aiuta a diventare più tolleranti a diversi tipi di stress, tra cui quello dovuto ai farmaci.
Il trattamento di M. abscessus consiste in una terapia combinata altamente tossica che può durare fino a 2 anni. Il fallimento del trattamento è associato a una progressione sfavorevole della malattia e a un declino accelerato della funzione polmonare. Di conseguenza, sono urgentemente necessari nuovi farmaci attivi e meno tossici.
Fra oltre 700 composti sintetizzati ad hoc grazie a precedenti progetti, è stata individuata la molecola VOMG, l’unica con un’elevata attività battericida contro M. abscessus in vitro, sul biofilm prodotto da M. abscessus e in modelli di topo in vivo. Recentemente il gruppo ha scoperto che VOMG ha come bersaglio un componente della divisione cellulare.
Il composto VOMG è oggetto di una domanda di brevetto che vede anche FFC Ricerca tra i contitolari.
In questo progetto, i ricercatori si propongono di:
I dati raccolti da questo studio apriranno la strada allo sviluppo di nuovi potenziali trattamenti terapeutici e antimicrobici contro le infezioni da M. abscessus, in particolare per le persone con fibrosi cistica.
Nontuberculous mycobacteria (NTM) are important pathogens, which are responsible for a wide spectrum of clinical manifestations; the NTM species most commonly identified are Mycobacterium avium complex and Mycobacterium abscessus complex (MABSC). The incidence of pulmonary disease caused by MABSC members is dramatically increasing especially among cystic fibrosis patients worldwide, with M. abscessus subsp. abscessus (M. abscessus) becoming the most worrisome. M. abscessus infections are characterized by the formation of granulomas. These are organized structures of macrophages, epithelioid cells and multinucleated giant cells, surrounded by a ring of lymphocytes. Their function is to localize and contain mycobacteria while concentrating the immune response to a limited area. During the life in the granulomas, bacteria are hypothesized to go through a remodeling of their metabolism likely helping them to become more tolerant to different stress, including that due to drugs. M. abscessus treatment is a combinational and highly toxic therapy up to 2 years long. Treatment failure is associated with unfavourable progression and to an accelerated lung function decline. Consequently, new active and less toxic drugs are urgently needed.
Out of more than 700 compounds ad hoc synthetized within previous projects, VOMG was the only hit molecule active against M. abscessus in vitro, M. abscessus biofilm and in vivo with a high bactericidal activity. Project researchers recently discovered that it targets cell division, by inhibiting the FtsZ protein.
VOMG has been patented with the co-ownership of FFC Ricerca thanks to the potential of its activity in vitro, in vivo and against biofilm. The obtained results show that VOMG has features to be a drug candidate against M. abscessus with the potential to be included in regimens to treat M. abscessus lung disease.
In this project, researchers aim to:
