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FFC#15/2018
Effetti non CFTR-dipendenti dei modulatori di CFTR in modelli preclinici di infezione polmonare

Off-target effects of CFTR-modulators in preclinical infection models

Definire se i farmaci modulatori della proteina CFTR abbiano anche un effetto antibatterico -da soli o in combinazione con trattamenti antibiotici standard- o un impatto sulle difese dell'ospite durante l’infezione polmonare cronica.

Dati del Progetto

Responsabile
Cristina Cigana (Unità Infezioni e Fibrosi Cistica, divisione di Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive, Istituto San Raffaele Milano)
Categoria/e
Ricercatori coinvolti
5
Durata
2 anni
Finanziamento totale
98.000 €
Adozione raggiunta
98.000 €

Obiettivi

L’obiettivo del progetto è studiare se i nuovi modulatori di CFTR, da soli o in combinazione con trattamenti antibiotici standard, esercitino anche un effetto antibatterico, indipendentemente dal loro effetto di correzione della CFTR. Una biobanca di ceppi di batteri patogeni comuni in fibrosi cistica verrà testata in vitro, per indagare se siano ceppi suscettibili ai modulatori della proteina CFTR (ivacaftor e lumacaftor), da soli o in combinazione con gli antibiotici più frequentemente usati in FC. Successivamente, i modulatori di CFTR saranno somministrati per via intraperitoneale e testati in modelli murini di infezione cronica polmonare da patogeni rilevanti in FC, per studiare la loro attività antibatterica e i potenziali effetti sulla risposta dell’ospite. L’impatto dei modulatori di CFTR, da soli o in combinazione con antibiotici, sarà valutato sullo stato generale di salute nel modello murino, sulla funzione polmonare, sull’incidenza e sulla gravità dell’infezione cronica, sulla risposta immunitaria e sul danno tissutale. Questa ricerca ha lo scopo di fornire modelli murini per testare gli effetti indipendenti dalla correzione del canale CFTR con i nuovi modulatori e generare raccomandazioni per il loro uso, con l’intento finale di trasferire in modo ottimale i risultati in ambito clinico.

Objectives

The aim is to define whether, how and to what extent CFTR-modulators have an antibacterial effect – alone or in combination with standard treatments – and/or impact on host response/defense during long-term chronic pneumonia. A bio-bank of common pathogenic isolates recovered from CF patients will be tested in vitro for susceptibility to CFTR-modulators alone or in combination with antibiotics commonly used in the CF clinics. Next, CFTR-modulators will be administered intraperitoneally and tested in mouse models of chronic lung infection to study their anti-bacterial activity and the potential effects of CFTR-modulators on the host defense. Alone or in combination with antibiotics, the impact of CFTR-modulators in these models will be evaluated on the general health status, the lung function, the incidence and the severity of chronic infection, innate and adaptive immune responses and inflammatory markers, and tissue damage. This proposal could provide a pre-clinical platform of infection models to test the off-target effects of CFTR-modulators and generate recommendations for their use alone and in combination with antibiotic treatments.

Chi ha adottato il progetto

Gruppo di Sostegno FFC di Morbegno
Gruppo di Sostegno FFC di Morbegno
€ 35.000
Delegazione FFC di Milano
Delegazione FFC di Milano
€ 63.000