La mutazione DF 508 è la più comune mutazione che causa fibrosi cistica (70% di tutte le mutazioni nei paesi anglosassoni, 50% nei paesi mediterranei). Questa mutazione rende la proteina CFTR non adatta alla maturazione (processo di conformazione) e alla definitiva migrazione sulla membrana cellulare delle cellule epiteliali, sua sede di azione per il trasporto di cloro. La proteina viene riconosciuta dal sistema di controllo cellulare come difettosa, anche se conserva una qualche capacità di funzionare come canale del cloro, e trattenuta nella struttura cellulare denominata “reticolo endoplasmico” per essere poi degradata e rimossa. Parecchi sono i tentativi in corso di confondere questo sistema di controllo , attraverso farmaci (detti “correttori”), per consentire alla proteina CFTR mutata di raggiungere in sufficiente quantità la membrana cellulare, dove potrà poi essere stimolata a funzionare al meglio. Un gruppo di ricercatori coreani dell’Università di Seul ha recentemente testato in vitro e su topi con fibrosi cistica una nuova e originale via per realizzare questo possibile obiettivo terapeutico: l’alcalinizzazione dell’ambiente cellulare.
In vitro (linee cellulari CF), si è visto che, correggendo artificialmente la normale lieve acidità dell’apparato cellulare che presiede al controllo della proteina CFTR, si otteneva una sufficiente espressione di proteina CFTR a livello di membrana e si ripristinava la funzione di trasporto del cloro.
Somministrando poi per lungo tempo bicarbonato a topi CF omozigoti per la mutazione DF508 si otteneva a livello di epitelio intestinale abbondante espressione di proteina CFTR funzionante. Inoltre, la sopravvivenza di questi animali trattati era di gran lunga superiore a quella degli animali non trattati con bicarbonato. L’azione del bicarbonato era appunto quella di ridurre l’acidità dell’ambiente interno cellulare, con questo rendendo meno efficiente il sistema di controllo (che è attivo normalmente in ambiente acido) e quindi la rimozione della proteina CFTR difettosa.
Questo studio rappresenta una “prova di principio” che è possibile interferire, correggendolo, su un passaggio critico per la sopravvivenza della proteina CFTR. Naturalmente, c’è della strada da fare per una possibile applicazione terapeutica di questo principio. Gli autori ipotizzano la possibilità di ricorrere a mezzi che riducano l’acidità intracellulare senza danno per l’organismo e citano tra questi gli inibitori della pompa dell’idrogeno (impiegati per correggere l’eccesso di acidità gastrica in patologie dello stomaco).
Namkung W, et Al. Base treatment corrects defects due to misfolding of mutant cystic fibrosis transmembrane conductance regulator. Gastroenterology 2005;129:1979-1990