Le mutazioni stop o nonsenso rappresentano circa il 10% di tutte le mutazioni causa di malattia FC. Esse introducono un’informazione sbagliata nel codice genetico che fa interrompere prematuramente la sintesi della proteina CFTR, con la produzione di una proteina troncata non funzionante. Analoghe mutazioni si possono trovare in altre malattie genetiche, come la distrofia muscolare di Duchenne, la sindrome di Usher e la sindrome di Hurler. Il PTC124 o Ataluren è un farmaco somministrabile per bocca che si è rivelato efficace nel sopprimere almeno in parte l’effetto di queste mutazioni e uno studio clinico di fase III con tale farmaco è tuttora in corso. In realtà i primi farmaci che avevano rivelato in vitro questa proprietà soppressiva delle mutazioni stop erano stati gli antibiotici aminoglicosidi e soprattutto la gentamicina. Il limite di questi farmaci era la loro relativa tossicità. Uno di questi, la geneticina (G418), al pari della paromomicina, si è rivelato in seguito dotato di una ancor più spiccata attività correttiva in vitro, benchè non privo di significativa tossicità. Un gruppo di ricerca di Haifa è riuscito a disegnare e a sintetizzare due nuove molecole derivate dalla geneticina, NB74 e NB84, che hanno dimostrato notevoli vantaggi rispetto alla molecola madre (1).
I ricercatori sono arrivati alla sintesi delle due molecole sulla base dell’ipotesi che si potesse separare nel’ambito della struttura molecolare originale la frazione attiva sulla correzione del difetto genetico da quella con attività tossica per le cellule. E di fatto, lavorando con i due derivati su modelli cellulari in vitro, hanno visto che l’attività correttiva sulle mutazioni stop era molto più alta di quella delle molecole aminoglicosidiche in precedenza sperimentate e l’azione tossica diventava praticamente trascurabile. Essi hanno testato i due nuovi derivati NB74 e NB84 su cellule contenenti sei tipi di mutazioni stop, derivate da 4 malattie genetiche, la distrofia muscolare di Duchenne, la sindrome di Usher, la sindrome di Hurler e la fibrosi cistica. Per la fibrosi cistica le mutazioni in causa erano la G542X e la W1182X.
E’ ragionevole pensare che questo tipo di farmaci possa rappresentare in futuro una strategia migliorativa per la terapia soppressiva delle mutazioni stop, anche rispetto al pur promettente PTC124, oltre che agli antibiotici aminoglicosidi storici. Tuttavia, ci attendiamo conferme di tali aspettative con studi in vivo, su modelli animali per incominciare.
- Nudelman I, et al. Repairing faulty genes by aminoglycosides: Development of new derivatives of geneticin (G418) with enhanced suppression od diseases-causing nonsense mutations. Bioorg Med Chem. 2010;18:3735-3746