Nuova ipotesi per spiegare come mai le donne FC presenterebbero andamento della malattia meno favorevole rispetto ai maschi: gli estrogeni influirebbero negativamente su di un canale di secrezione del cloro presente nella cellula epiteliale in aggiunta al canale CFTR.
Questo canale si chiama CaCC (=Canale del Cloro Calcio-attivato). E’un canale che per funzionare ha bisogno di ioni calcio e di energia (fornita da UTP = uridintrifostato); serve a trasportare cloro dall’interno all’esterno della cellula bronchiale (come il canale CFTR) e poiché con il cloro se ne esce una certa quota d’acqua, in definitiva serve a mantenere normale il volume del fluido che riveste la parete dei bronchi. Se questo fluido è scorrevole, viene impedita la formazione di tappi di muco e l’insediamento dei batteri. Secondo certe ricerche, il canale CaCC sarebbe molto importante nelle cellule bronchiali FC perché almeno in parte sostituirebbe l’azione del canale CFTR quando è difettoso per effetto delle mutazioni. Gli estrogeni, che sono secreti durante la prima fase del ciclo mestruale (raggiungono il loro massimo alcuni giorni prima dell’ovulazione), hanno dei recettori sulle cellule bronchiali (sia FC che non FC) e una volta fissati su questi recettori avrebbero la capacità di impedire l’intervento benefico di CaCC, riducendone del 50% l’attività. In concreto ne deriverebbe che per circa una settimana delle quattro che compongono le fasi del ciclo mensile di ogni donna, e cioè la settimana “estrogenica”, la donna FC sarebbe esposta al rischio di un’alterazione “aggiuntiva” del fluido bronchiale e in definitiva ad una particolare secchezza delle secrezioni.
Una ricerca su questo problema (1) è stata condotta in parte “in vivo” e in parte “in vitro”: nella parte in vivo è stato eseguito il test dei potenziali nasali in diverse fasi del ciclo mestruale di donne FC e donne sane, e precisamente quando erano al massimo e al minimo della secrezione di estrogeni. Il test dei potenziali nasali serve a misurare il trasporto degli elettroliti (Cloro e Sodio) a livello delle cellule epiteliali (sono utilizzate quelle del naso, ma possono essere considerate rappresentative di quello che succede in quelle bronchiali). I ricercatori hanno visto che l’attività di trasporto misurata dal test e collegata alla presenza di energia fornita da UTP (e quindi collegata all’attività di CaCC), presentava un calo del 50% nelle donne FC quando gli estrogeni raggiungevano la massima concentrazione.
Per l’esperimento “in vitro” sono state usate cellule bronchiali in cultura, che sono state esposte a una concentrazione di estrogeni simile a quella massima “naturale” della donna nella fase preovulatoria. Hanno quindi misurato, attraverso tecniche sofisticate, la quantità del fluido bronchiale che rivestiva le cellule, trovandola nettamente diminuita. Sempre in vitro, i ricercatori hanno voluto avere una conferma di quanto osservato, perciò hanno trattato le cellule epiteliali dapprima con estrogeni e poi con tamoxifen, un farmaco bloccante gli estrogeni, in uso nella cura dei tumori al seno. Il tamoxifen, bloccando l’azione degli estrogeni, era in grado di ripristinare il livello preesistente di fluido bronchiale.
Il tema è tanto interessante quanto complicato. Questo è anche il parere di P.Zeitlin, un’illustre ricercatrice di Baltimora, che ha commentato sulla stessa rivista i risultati esposti (2). Una delle complicazioni è data dal fatto che al trasporto degli elettroliti a livello di cellula bronchiale, e quindi al mantenimento dell’equilibrio del fluido bronchiale, concorrono “più” canali : oltre a CFTR e a CaCC , c’è per esempio il canale ENaC, destinato soprattutto al riassorbimento di Sodio. Anche il ruolo del sodio è importante ed è regolato da una proteina chiamata NHERF 1 (Progetto FFC 2/2007). Questa proteina, fra le altre azioni, ha dimostrato di influire positivamente sulla maturazione di CFTR mutata per effetto di DF508. Lo strano è che, riguardo al trasporto di sodio, alti livelli di estrogeni sembrano aumentare la produzione di NHERF, quindi alti livelli di estrogeni sembrerebbero utili. Pertanto la questione generale sembra necessaria di ulteriori conoscenze.
1) Coakley RD, Sun H et all “17β-Estradiol inhibits CA2+ -dependent homeostasis of air way surface liquid volume in human cystic fibrosis epithelia” J Clin Invest 2008: 118:4025-4035
2) Zeitlin PL. Cystic fibrosis and estrogens: a perfect storm. J Clin Invest. 2008 Dec;118(12):4025-35.