Nell’ambito del progetto Task Force for Cystic Fibrosis (TFCF), che ha identificato il correttore ARN23765 in fase di avanzata sperimentazione preclinica, emergono anche possibili potenziatori.

I farmaci modulatori di CFTR sono rivolti al trattamento delle mutazioni del gene che causano la fibrosi cistica e agiscono recuperando la funzione della proteina difettosa. Il difetto riguarda la maturazione della proteina (trattabile con i farmaci detti correttori) o la sua apertura come canale ionico (difetto di gating, classe III), trattabile appunto con i farmaci potenziatori). Il capostipite dei potenziatori è l’ivacaftor (nome commerciale Kalydeco). Oggi è farmaco indicato come singola terapia per mutazioni con difetto di gating, inoltre entra nella composizione di associazioni di farmaci per il trattamento di vari tipi di mutazioni. Questo perché quasi sempre le mutazioni provocano nella proteina CFTR un difetto misto, sia di maturazione che di apertura del canale. Difetto misto presenta anche la frequente mutazione F508del, perciò ivacaftor entra nella composizione anche del nuovo farmaco Kaftrio destinato al trattamento di malati FC con almeno una copia di tale mutazione.

In questo studio i ricercatori illustrano la scoperta, attraverso screening ad alta efficienza (High Throughput Screening) di una banca di circa 12.000 molecole, di una nuova famiglia chimica: le tetraidrogammacarboline (2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoli), che comprende vari composti che hanno mostrato attività di potenziatori. Questi composti sono stati approfonditamente studiati e valutati nella relazione fra struttura chimica e attività di potenziamento di CFTR mutata. Gli esperimenti sono stati condotti su modelli cellulari (cellule di tiroide di ratto, Fisher Rat Thyroid) con F508del, mutazione con difetto misto, e cellule con G551D, mutazione con difetto di gating. L’efficacia nei confronti di entrambe è risultata simile a quella di ivacaftor, però con aggiunta una caratteristica interessante: non interferiscono sfavorevolmente con l’azione dei correttori, come in una certa misura sembra fare invece ivacaftor nel lungo periodo.

I composti leader selezionati nell’ambito della nuova famiglia sono stati somministrati oralmente a modelli animali e anche a bassa concentrazione hanno mostrato buona diffusione nel polmone. I ricercatori hanno concluso che sembrano avere un “profilo promettente”, adatto a proseguire lo studio per diventare una nuova classe di potenziatori. Perciò se vi fosse convergenza di interessi di vario tipo, i composti potrebbero essere ripresi e ulteriormente sfruttati. Anche di fronte a farmaci di provata efficacia come ivacaftor, la ricerca non si ferma e punta sempre più al miglioramento.

1) Brindani N, Gianotti A, Giovani S et al “Identification, Structure-Activity Relationship, and Biological Characterization of 2,3,4,5-Tetrahydro-1 H-pyrido[4,3- b]indoles as a Novel Class of CFTR Potentiators” J Med Chem. 2020 Sep 18. doi: 10.1021/acs.jmedchem.0c01050. Online ahead of print.
Questi risultati sono prodotti nell’ambito del progetto finanziato da FFC Task Force for Cystic Fibrosis.