Tiziano Bandiera
Il progetto Task Force for Cystic Fibrosis (TFCF) ha come obiettivo principale lo sviluppo di un composto o di una combinazione di composti candidati a diventare farmaci, con caratteristiche di correttori, per il trattamento del difetto di base nei malati FC con mutazione F508del.
Nella fase iniziale, durata tre anni e mezzo (marzo 2014 – agosto 2017), partendo dallo screening di migliaia di molecole, sono stati identificati alcuni composti a elevata potenza in grado di correggere in vitro il difetto molecolare che colpisce la maggior parte dei malati con fibrosi cistica. Tali composti, rivendicati in due brevetti internazionali, hanno mostrato sinora in vitro caratteristiche chimiche, di profilo farmacologico e di sicurezza tali da poter essere candidati a diventare farmaci da sperimentare nell’uomo.
Tra questi è stato selezionato il composto più potente e più promettente sul piano farmacologico, identificato con il codice ARN23765, che è già stato introdotto nella fase preclinica, tuttora in corso. Tale fase, necessaria per arrivare agli studi clinici, ha come obiettivi di: 1) sintetizzare quantità adeguate del composto, garantendone la purezza, per gli studi sull’uomo e identificarne la migliore formulazione farmaceutica; 2) conoscere come si comporta nell’organismo vivente (modelli animali), definendo quanto viene assorbito nella somministrazione orale, quanto a lungo rimane disponibile nel plasma e nei tessuti; 3) valutare quanto sia sicuro, mediante la ricerca di eventuali, possibili effetti collaterali tossici; 4) arrivare a stabilire le dosi più adeguate per iniziare lo studio clinico nell’uomo. Per la realizzazione di questa fase FFC si avvale della collaborazione di un’organizzazione specializzata nel supporto biotecnologico, una CRO (Contract Research Organization), identificata nella Società APTUIT/EVOTEC, con sede a Verona. La durata prevista di questa fase è di circa 2 anni e mezzo di lavoro effettivo e si presume possa concludersi nell’ultimo trimestre 2020.
In concomitanza e in stretta collaborazione con l’attività di ricerca del gruppo Aptuit, l’Istituto Italiano Tecnologie e l’Istituto G. Gaslini di Genova sono impegnati in due progetti ancillari, inclusi nel complesso di TFCF-Fase preclinica, definiti TFCF extension 1 e TFCF extension 2. Il primo (settembre 2017 – agosto 2018) è terminato; il secondo, iniziato nel settembre 2018, si concluderà ad agosto 2019. Obiettivo di questi progetti è mettere a punto i metodi di sintesi del composto e ottimizzare altri composti, derivati dal progetto originale TFCF, con l’intento di preparare molecole di riserva, nel caso ARN23765 non producesse abbastanza i risultati attesi. I due istituti tengono anche un rapporto di consultazione continua con il team Aptuit.
La ricerca principale TFCF-Fase Preclinica si suddivide in tre parti: a dicembre 2018 si è conclusa la prima parte, dedicata a una limitata sintesi di ARN23765 per gli studi su modelli animali. Questi hanno permesso una prima valutazione della cinetica del composto: assorbimento intestinale, durata d’azione, distribuzione in vari organi, eventuali effetti collaterali indesiderati su varie funzioni organiche. I risultati di questa prima parte hanno confermato l’adeguatezza del composto a diventare farmaco e indicato dati preliminari di non tossicità. Ciò ha permesso ad un gruppo di esperti, riuniti a Verona l’8 febbraio 2019, di suggerire a FFC la prosecuzione dello studio preclinico nella sua seconda parte, che avrà la durata di circa 14 mesi. Questa sarà dedicata alla sintesi di una quantità maggiore del composto per poter passare quindi agli studi su un maggior numero di animali di specie diverse e con durata di trattamento più prolungata rispetto a quanto fatto nella prima parte. Saranno sempre studi di farmacocinetica, più complessi e approfonditi rispetto a quelli della prima parte; ma fondamentali saranno gli studi di derisking, rivolti a meglio definire le condizioni di non tossicità del composto. Questa parte sarà preliminare alla decisione eventuale di passare alla terza e definitiva parte della durata presunta di circa 8 mesi (febbraio-ottobre 2020), prima di considerare la sperimentazione clinica, in eventuale partnership con compagnie farmaceutiche.
La Fondazione Ricerca FC sostiene TFCF-Fase Preclinica e TFCF Extension, con un costo complessivo che si aggira sui 2 milioni di euro, continuando la raccolta di fondi necessari per l’avvio ed il completamento del progetto, in cui sono riposte le speranze di tanti pazienti e famiglie.
Il progetto Task Force for CF raccoglie il supporto di grandi donatori.
Task Force for Cystic Fibrosis (TFCF) was a strategic project, which lasted 3 and a half years (March 2014 – August 2017), aiming at discovering a compound or a combination of compounds suitable for the treatment of the basic defect in Cystic Fibrosis patients carrying the F508del mutation.
The main objective of the project has been achieved: the researchers have identified new and potent compounds that, in vitro, are capable of correcting the molecular defect that is common to the majority of cystic fibrosis patients. Those compounds have been claimed in two patent applications. They show suitable drug-like and safety characteristics to allow their progression towards clinical trials. However, additional steps are required before moving to clinical trials, i.e. the Preclinical Development phase. During this phase, the selected compound will be extensively evaluated in the living organism (animal models) to assess its absorption, metabolism, and excretion; identify possible safety liabilities, and establish the minimum dose for starting the studies in human beings. In addition, the amount needed for the clinical trials will be synthesized and the most appropriate pharmaceutical formulation will be developed. A Contract Research Organization (CRO) will carry out most of the preclinical development activities of the project.
TFCF-Preclinical Phase started in April 2018 and will last about 2 years and a half. It will be assisted by two TFCF Extension Studies, conducted at the Italian Institute of Technologies (IIT) and the G. Gaslini Institute in Genoa, aimed at preparing and in vitro testing backup compounds, and proposing possible combinations of drugs. The expectation is to move to the clinical phase in 2020 with the combination of drugs (corrector/s plus potentiator) that will turn out as the most effective and safe.
TFCF preclinical development investigation is divided into three main phases: phase one ended in December 2018, it was devoted to synthesize a limited amount of ARN23765, to be tested in animal models. This part has allowed an initial pharmacokinetics analysis: intestinal absorption, permanence, distribution, and side effects. Results of phase-1 confirmed the efficient drug-like properties of ARN23765, making it suitable for further development.
On the 8th of February 2019, FFC and its expert consultants agreed the project had to continue with phase two, which will last 14 months. This second phase is dedicated to the synthesis of a larger amount of the compound, in order to study a greater number of animal species, for a longer period of time. Deeper pharmacokinetics analysis and de-risking studies will be performed, to assure that all safety requirements are met. The third and final part of the preclinical development investigation will last 8 months (February-October 2020), before moving to clinical trial.
The CF Research Foundation supports the TFCF-Preclinical Development Investigation, including the Extention studies: the overall cost is estimated around 2.000.000 Euro. The challenge ahead is to raise the money needed to carry out the Preclinical development studies, being aware that a positive outcome is eagerly awaited by the CF patients and their families.
The TFCF- Preclinical Phase project can be supported by large donations.
