Si sa che per il trattamento della malattia FC causata dalla mutazione DF508 occorre una combinazione di farmaci: probabilmente occorre un correttore per migliorare il processamento cellulare della proteina difettosa e un potenziatore per migliorare la funzione di trasporto del cloro quando la proteina è arrivata sulla membrana. Questo lavoro (1) è interessante perché i ricercatori danno conferma del fatto che in modelli cellulari l’esposizione prolungata al potenziatore riduce l’efficacia del correttore; suggeriscono inoltre che questa interazione svantaggiosa può essere la causa dei modesti effetti clinici prodotti da Orkambi (la combinazione di Ivacaftor con Lumacaftor). Muovono quindi alla ricerca di potenziatori che non producano questo effetto. Utilizzano le tecniche dello screening ad alta efficienza (high throughput screening), per esaminare 273 analoghi di composti aventi struttura simile a un potenziatore (P5) da loro identificato in passato, e 60.000 molecole già note e aventi struttura molto diversificata fra loro. Gli esperimenti vengono svolti su particolari cellule epiteliali (FRT, Fisher Rat Thyroid) normali o con mutazione DF508 o G551D e su cellule epiteliali primarie derivate da polmoni espiantati da pazienti DF508/DF508. Sono prove biochimiche con cui è possibile sia misurare la quantità di proteina, che si combina con il correttore all’interno della cellula, sia rilevare la quantità di passaggio di cloro attraverso la membrana apicale della cellula. Lo screening porta a selezionare le 12 molecole più attive, che vengono raggruppate in classi a seconda della loro struttura chimica (tioxoaminotiazoli, tetraidrobenzotiofeni, pirazolo-pirrolo-isoxazoli). Fra queste 12 selezionate, alcune risultano capaci di agire a concentrazioni molto basse, potenziando la funzione di CFTR, probabilmente con meccanismo diverso dal potenziatore VX770 (Ivacaftor), e soprattutto senza interferire con l’azione del correttore VX809 (Lumacaftor), quindi senza destabilizzare la proteina CFTR da esso recuperata, come sembra avvenire invece per la combinazione Ivacaftor-Lumacaftor. Il lavoro è ricco di interessanti osservazioni sperimentali che sottolineano l’importanza di approfonditi studi in vitro prima che le combinazioni di potenziatori e correttori passino alla sperimentazione clinica.

1) Puay-Wah P, Veit G, Tan JA and Verkman A.S. “Potentiators of defective DF508-CFTR gating that do not interfere with corrector action”. Mol Pharmacol October 2015; 88:791-799