Dott.ssa Luisa Alessio, Direzione scientifica FFC Ricerca

13 Ottobre 2021

Sono da poco usciti i risultati di un nuovo studio su Kaftrio in cui i ricercatori hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del farmaco su persone con la mutazione F508del su una copia del gene CFTR e una mutazione di gating o una mutazione a funzione residua sull’altra copia di CFTR.
Dai dati presentati nell’articolo (qui) emerge che il modulatore si è dimostrato efficace nel migliorare la funzione polmonare e la concentrazione di cloro nel sudore, con effetti avversi prevalentemente di lieve o moderata entità.
I risultati sembrano inoltre particolarmente interessanti perché i partecipanti allo studio avevano assunto un altro modulatore di CFTR prima di iniziare la terapia con Kaftrio. E ciò suggerisce che Kaftrio possa conferire un beneficio aggiuntivo rispetto a questi modulatori.

Per saperne di più
Le mutazioni di gating sono quelle che portano a un difetto di apertura del canale CFTR tale da impedire al cloro di attraversare la membrana delle cellule epiteliali.
Le mutazioni a funzione residua, invece, portano alla produzione di una proteina CFTR che conserva una certa funzionalità: a seconda della quantità di proteina funzionante prodotta, la malattia potrà avere un decorso più o meno grave.
Entrambi questi tipi di mutazioni possono trarre beneficio dai cosiddetti farmaci potenziatori di CFTR, come l’ivacaftor, che aiutano il canale a rimanere aperto più a lungo, permettendo al cloro di muoversi dall’interno e all’esterno della cellula e riducendo così i sintomi della fibrosi cistica.
Per quanto riguarda la mutazione F508del, si tratta di una mutazione che porta a un difetto di maturazione della proteina, ovvero impedisce a CFTR di essere elaborata correttamente per raggiungere la membrana delle cellule e funzionare normalmente. Per migliorare questo difetto, sono necessari farmaci sia potenziatori (ivacaftor) che correttori (tezacaftor e/o elexacaftor).
Kaftrio è un farmaco nato dalla combinazione di tre molecole: il potenziatore ivacaftor e i correttori tezacaftor ed elexacaftor.

Lo studio scientifico
Lo studio pubblicato ad agosto sulla rivista The New England Journal of Medicine ha coinvolto più di 200 pazienti di età pari o superiore a 12 anni con fibrosi cistica e con genotipo F508del su una copia del gene e una mutazione di gating o a funzione residua sull’altra copia. La ricerca è stata condotta in Nord America, Europa e Australia.
I partecipanti sono stati sottoposti prima a un periodo di prova di quattro settimane in cui: le persone con genotipo F508del e mutazione di gating hanno assunto ivacaftor, noto commercialmente come Kalydeco; le persone con F508del e mutazione a funzione residua hanno assunto tezacaftor/ivacaftor, noto come Symkevi.
Successivamente, i partecipanti sono stati divisi in due gruppi: uno ha continuato la stessa terapia (vale a dire Kalydeco o Symkevi), l’altro ha sostituito i farmaci con la tripla combinazione ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (Kaftrio). Il trattamento è continuato per altre 8 settimane.
Al termine di questo periodo, sono stati valutati il parametro FEV1, indice di funzionalità respiratoria, e la concentrazione di cloro nel sudore. Ai partecipanti è stato anche chiesto di rispondere alle domande del questionario ufficiale standardizzato (CFQ-R) che viene usato per valutare la qualità della vita in relazione alla salute.

I risultati dello studio
Nonostante l’eterogeneità clinica dei diversi genotipi dei partecipanti, i dati raccolti su chi ha iniziato il trattamento con Kaftrio mostrano un generale miglioramento della salute respiratoria. La FEV1 risulta aumentata, la concentrazione di cloro sudorale diminuita e si rileva un complessivo miglioramento della qualità della vita in relazione ai sintomi respiratori al CFQ-R.
Per quanto riguarda gli effetti avversi, non sono emerse sostanziali differenze tra i due gruppi di studio e le manifestazioni vengono descritte dai ricercatori come simili per carattere e prevalenza a quelle osservate in studi precedenti riguardanti la combinazione dei tre farmaci (qui e qui).
Gli autori concludono sottolineando come Kaftrio, aumentando l’attività di F508del, può apportare ulteriori benefici alle persone con fibrosi cistica che hanno sul secondo allele una mutazione di gating o a funzione residua, rispetto a un trattamento precedente con altri modulatori di CFTR.