Questo studio (1) dimostra, con esperimenti in vitro e in modelli animali FC, che è possibile recuperare la proteina CFTR-DF508 bloccando la sintesi di una proteina deputata ad impedire la maturazione di CFTR, aprendo così nuove possibilità di terapia del difetto di base (progetti FFC #3/2009 e #5/2012).

Lo studio parte dalla considerazione che per correggere il difetto di maturazione di CFTR legato alla mutazione DF508, si può agire direttamente sulla proteina immatura o intervenire su proteine che interagiscono con CFTR, impedendone la maturazione e favorendone la distruzione. I ricercatori del gruppo Galietta–Pedemonte dell’istituto Gaslini di Genova, valendosi dell’uso di molecole silenziatrici (siRNA) dei geni di proteine che interagiscono con la maturazione di CFTR, hanno identificato una proteina di cellule CF, la RNF5 (ubiquitin ligase), la cui inibizione con specifici siRNA promuoveva un significativo recupero di CFTR-DF508. Hanno anche osservato un sensibile effetto additivo di recupero in combinazione con il correttore VX-809 (lumacaftor).
Questi risultati, ottenuti in vitro su cellule epiteliali FC, sono stati confermati anche in vivo su animali transgenici omozigoti DF508 in cui era stato soppresso il gene per la proteina RNF5. Questi animali hanno originalmente gravi alterazioni a livello intestinale (ostruzione, malassorbimento), che vengono sensibilmente corrette, in concomitanza con una ripresa significativa dell’attività CFTR, quando il loro gene RNF5 viene soppresso. E’ stato anche osservato che RNF5 viene espresso in misura elevata in cellule di mucosa bronchiale provenienti da pazienti FC DF508, rispetto ai controlli, ad indicare la consistente azione di disturbo di questa proteina nel processo di maturazione di CFTR-DF508.

Lo studio fornisce quindi evidenza che sia possibile correggere il processo di maturazione di CFTR-DF508 sopprimendo la sintesi della proteina RNF5, importante modulatrice di tale processo, e si inserisce efficacemente nella direzione di terapie di recupero di CFTR. Il problema sarà ora quello di individuare piccole molecole chimiche che abbiano un effetto curativo analogo a quello delle molecole siRNA impiegate nello studio, ma somministrabili senza i limiti e senza gli effetti collaterali indesiderati, che i siRNA comunque hanno. Queste molecole entrerebbero dunque nella prospettiva di terapia di combinazione associata a correttori e potenziatori di nuova generazione, che stanno oggi emergendo in misura promettente, anche dal progetto Task Force for CF, finanziato da FFC come i progetti da cui è derivato il presente studio.

1. Tomati V, Sondo E, Armirotti A, et al. Genetic inhibition of the ubiquitin ligase RNF5 attenuates phenotypes associated to F508del cystic fibrosis mutation. Sci. Rep. 5, 12138; doi: 10.1038/srep12138(2015).