Almeno il 10% delle persone con fibrosi cistica porta delle mutazioni stop (o mutazioni non-senso). Queste mutazioni (in Italia soprattutto G542X e R1162X) sono alterazioni puntiformi nella sequenza del DNA genico che interrompono prematuramente il processo di sintesi della proteina CFTR, producendo una proteina più corta del normale e non funzionante. E’ stato dimostrato in pazienti CF che un antibiotico aminoglicosidico, la gentamicina, permette al sistema di sintesi di bypassare la mutazione stop e di produrre la proteina normale e funzionante. Tuttavia la gentamicina ha dei limiti, legati alla sua tossicità nei lunghi trattamenti, ed un’azione realtivamente debole. Il composto PTC124 avrebbe lo stesso effetto della gentamicina ma in misura più consistente e senza effetti collaterali. Si tratta di una piccola molecola, messa a punto dalla compagnia PTC Therapeutics, Inc del New Jersey, somministrabile per os. Di questa molecola non conosciamo la natura (ancora segreto aziendale) ma conosciamo alcuni risultati preclinici, attraverso una comunicazione all’ultimo congresso nordamericano CF di St Louis (Hirawat S et al. Phase I safety and PK study of PTC124 for nonsense-mutation suppression therapy of cystic fibrosis. Ped Pulmon 2004;suppl. 27:abstr 175, p.248) ed alcune note tratte da Internet.

In un modello di topo transgenico CF, con una mutazione stop, PTC124 ha consentito di produrre la proteina CFTR funzionante a livello di ghiandole duodenali. Il composto ha superato tutte le prove di tossicità in ratti e cani e sono noti i risultati preliminari di uno studio di fase I, ancora in corso, in giovani volontari sani: non si sarebbero avuti sinora effetti collaterali di rilievo. La FDA americana ha riconosciuto il PTC124 come “farmaco orfano” (“orfani” sono considerati i farmaci candidati al trattamento di malattie rare) ed ha disposto il finanziamento di ricerche sul suo possibile impiego per la fibrosi cistica. E’ in fase di allestimento un trial di fase II su pazienti CF, per testare sia la sicurezza del farmaco che la sua efficacia biologica e clinica. Questo farmaco sembra avere chances curative anche per la distrofia muscolare di Duchenne e forse per altre malattie genetiche causate, almeno in parte, da mutazioni stop.