Un gruppo di ricercatori francesi, guidato dalla dottoressa Norez, ha pubblicato sulla rivista British Journal of Pharmacology (1) che la Roscovitina, un farmaco che viene sperimentato contro alcuni tipi di tumori, ha la capacità di correggere la mutazione F508del.
Come sappiamo, la mutazione F508del causa un grave difetto di instabilità e di ripiegamento a carico della proteina CFTR. La conseguenza è l’incapacità della proteina di uscire dai compartimenti intracellulari e di raggiungere la superficie della cellula. Tale difetto può essere contrastato, almeno in parte, da composti chimici chiamati correttori. In realtà, a seconda del meccanismo d’azione, esistono due tipi di correttori. Al primo tipo appartengono le cosiddette chaperonine farmacologiche, cioè composti che agiscono direttamente sulla proteina CFTR rendendola più stabile o maggiormente capace di ripiegarsi correttamente. Un probabile esempio di questa classe di correttori è VX-809, uno dei due principi attivi presenti nel farmaco Orkambi. Il secondo tipo di correttori è rappresentato dai regolatori della proteostasi, cioè composti che agiscono indirettamente attraverso la modulazione di altre proteine che normalmente influenzano la maturazione e la degradazione di CFTR. In questo secondo gruppo ricade la Roscovitina.
Norez e collaboratori hanno cercato nuovi correttori all’interno della famiglia degli inibitori di proteine chinasi. Molti di questi composti vengono sperimentati come farmaci antitumorali. Tra i vari composti provati, la Roscovitina è risultata essere la più efficace. Dopo solo due ore di trattamento di cellule in coltura, il risultato è stato un aumento significativo della funzione della proteina CFTR mutata. Sulla base dei loro esperimenti, gli autori dello studio ritengono che la Roscovitina agisca attraverso la calnexina, una proteina che normalmente trattiene la proteina CFTR mutata all’interno del reticolo endoplasmatico favorendone la degradazione. Quindi il meccanismo d’azione sarebbe indiretto, basato sull’inibizione dell’interazione tra calnexina e CFTR.
Norez e collaboratori propongono la Roscovitina come un composto promettente che, combinato con altri correttori aventi meccanismo d’azione complementare, potrebbe generare effetti additivi o addirittura sinergici. Bisogna però considerare alcuni aspetti. Gli autori dello studio hanno utilizzato una concentrazione molto elevata di Roscovitina, pari a 100 micromolare. A tale concentrazione la Roscovitina agisce su molte altre proteine, in particolare su proteine chinasi, con la possibilità di generare seri effetti collaterali. Inoltre, gli autori hanno valutato la Roscovitina dopo solo due ore di trattamento. Quindi non si conosce la sua efficacia per trattamenti di più lunga durata. È quindi necessario valutare più attentamente la Roscovitina per comprenderne meglio il meccanismo d’azione e valutare benefici e controindicazioni. Si segnala comunque che uno studio clinico per valutare l’effetto della Roscovitina su pazienti FC è già in fase di allestimento in Francia (2). Questo studio potrebbe fornire ulteriori informazioni sui benefici terapeutici della Roscovitina.
- Norez C, Vandebrouck C, Bertrand J, Noel S, Durieu E, Oumata N, Galons H, Antigny F, Chatelier A, Bois P, Meijer L, Becq F. Roscovitine is a proteostasis regulator that corrects the trafficking defect of F508del-CFTR by a CDK-independent mechanism. Br J Pharmacol 171: 4831-4849, 2014
- https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02649751