Otto anni di screening neonatale realizzato su tutto il territorio francese con identica procedura
La Francia è divisa in 22 regioni amministrative, ciascuna delle quali ha un laboratorio regionale per lo screening neonatale FC collegato all’Associazione Nazionale responsabile dell’intera organizzazione (Associazione Francese per lo Screening e la Prevenzione degli Handicap Infantili). Questo articolo (1) presenta i dati raccolti fra Gennaio 2002 e Dicembre 2009 sullo screening della fibrosi cistica. Il metodo adottato su scala nazionale consiste in 4 step: prelievo per IRT (Tripsina Immuno Reattiva) al terzo giorno di vita; indagine delle mutazioni CFTR su DNA estratto dalla stessa goccia di sangue se IRT superiore a 65ng/ml; ripetizione di IRT al 21° giorno nei neonati con IRT al 3° giorno elevata sopra i 100 ng/ml e assenza di mutazioni CFTR o mancanza di consenso all’indagine sul DNA; test del sudore presso un centro FC di riferimento quando sono state identificate una o due mutazioni CFTR o quando, in assenza di mutazioni, lo stesso l’IRT al 21° giorno supera i 40 ng/ml. L’indagine per le mutazioni CFTR viene svolta utilizzando un kit costituito dal pannello delle 30 mutazioni più comuni in Francia.
In 8 anni sono stati scrinati in Francia quasi 6 milioni di neonati (5.947.148) e fra di loro hanno avuto IRT elevata e quindi sono stati sottoposti ad indagine del DNA 38.945 soggetti, pari allo 0,6% dei nati. Di questi, 16.201 sono stati richiamati a ripetere la tripsina al 21° giorno (41%) e 5.492 sono stati indirizzati ad un centro FC per il test del sudore. Alla fine sono stati diagnosticati affetti da FC 1.347 bambini.
Si può osservare che i soggetti “richiamati” per la ripetizione della tripsina, quindi entrati nel meccanismo di allarme e di attesa non sono pochi; come pure non sono pochi i bambini che alla fine del percorso diagnostico sono risultati sani, dato che il test del sudore ha dato esito negativo (pur avendo tripsina ancora elevata al 21° giorno). Sono i “falsi positivi” allo screening e il numero riportato è di 4.234. I falsi positivi, quindi con falso allarme, potrebbero essere considerati “il prezzo” che il meccanismo dello screening fa pagare. Ma per contro la malattia viene diagnosticata molto precocemente in quasi 1.500 bambini (all’età mediana di 34 giorni). Un cenno anche ai “falsi negativi”: i bambini che sono sfuggiti allo screening e che però lo stesso (per altre ragioni) sono stati diagnosticati FC sono 65 e ben 55 di loro avevano IRT a valori normali alla nascita. IRT dunque non è un perfetto segnale d’allarme e ha bisogno di essere integrato con le altre indagini. Fra queste l’indagine genetica, che comporta vantaggi e qualche svantaggio. Il tempo per arrivare alla diagnosi si allunga (mediana 43 giorni) se il bambino all’indagine genetica è risultato portatore oppure non è stata diagnosticata nessuna mutazione. E’ evidente che quando il bambino risulta avere due mutazioni CFTR ancora nel primo step dello screening, l’indagine genetica abbrevia i tempi della diagnosi; ma quando identifica una sola mutazione e la tripsina è elevata, la procedura prevede che il bambino sia sottoposto ad un accertamento genetico più approfondito (che si svolge in soli quattro laboratori autorizzati). Questo ha portato ad identificare 134 vere mutazioni, ma 64 varianti di significato clinico incerto, non semplificando purtroppo il percorso diagnostico.
La qualità del programma francese sta nella sua organicità e omogeneità di procedura. Permette ai sanitari di elaborare dati altamente attendibili sulla incidenza globale della malattia, che risulta di 1 neonato FC su 4708 nati, con discrete variazioni regionali (1 su 3600 in Bretagna, 1 su 7600 nella regione dell’Avergne). In base al dato dell’incidenza si può stimare la frequenza dei portatori sani 1 su 34. Così pure è possibile avere conoscenza della distribuzione regionale delle mutazioni, sapendo che il kit (chiamato CF30) ha su scala nazionale una buona capacità diagnostica (ha identificato l’87% delle mutazioni CFTR), ma alcune mutazioni o alcune popolazioni (soggetti di origine africana) hanno mutazioni particolari.
1. Audrezet MP, Munck a, Scotet V et all “Comprehensive CFTR gene analysis of the French cystic fibrosis screened newborn cohort : implications for diagnosis, genetic counseling and mutation specific therapy” Genet Med. 2015 Feb;17(2):108-16.