Continua la gara per la scoperta di farmaci correttori della proteina CFTR con mutazione DF508. E’ noto che questa proteina mutata, mancante di un aminoacido fenilalanina, non riesce a conformarsi completamente e quindi a raggiungere la sua sede di azione sulla membrana cellulare, venendo così degradata e rimossa. Già vi sono numerose evidenza che questa proteina può essere in parte recuperata e può così funzionare come canale del cloro, seppur debolmente, anche se difettosa. Un tale recupero si può ottenere in vitro abbassando la temperatura, ma anche trattando le cellule con alcune molecole, quali il 4-fenilbutirato, la curcumina, il VRT-325 Vertex, l’MPB-07, il miglustat (quest’ultimo in fase di studio sull’uomo in Francia), il sildenafil (Viagra). Nell’insieme queste molecole hanno tuttavia una bassa potenza e non rappresentano forse ancora la soluzione del problema. Un gruppo di ricercatori canadesi di Montreal hanno recentemente setacciato un numero enorme di molecole con il metodo automatizzato, denominato “high-throughput screning”, tecnica nella quale è molto attivo anche il gruppo genovese di L.Galietta in Italia. Con questo saggio è stato confermato che il sildenafil ha una attività di recupero della proteina ma, più interessante, è stato trovato nella famiglia di questi composti un analogo del sildenafil con una attività di recupero molto più potente e più selettiva: si tratta della chinolina denominata KM11060 (1)
La dimostrazione di questa proprietà terapeutica del composto si è ottenuta sia in linee cellulari ottenute da epitelio bronchiale umano sia da tessuto epiteliale intestinale fresco di topo CF. Nel topo la correzione ottenuta è di circa il 50% di quella ottenuta nell’intestino del topo con la bassa temperatura ed il 26% circa di quella ottenuta nell’epitelio respiratorio umano. Ma è ormai accettato che una correzione del 6-10% rispetto al normale sia sufficiente per recare beneficio ai pazienti CF.
Gli autori riconoscono che c’è ancora della strada da percorrere, ma l’MPB-07 presenta già caratteristiche che lo rendono in vitro vantaggioso rispetto ad altri pochi correttori finora studiati. Certamente è da considerarsi un utile punto di partenza per individuare molecole attive in questa direzione terapeutica o costruirne di nuove e di analoghe per ottenere ulteriore ottimizzazione di potenza, efficacia, selettività e per arrivare ad una valutazione di farmacocinetica e di proprietà tossicologiche che ne permettano la sperimentazione terapeutica sull’uomo.
Robert R, et al. Structural analog of sildenafil identified as a novel corrector of the F508del-CFTR trafficking defect. Molecular Pharmacology 2008;73:478-489