Le persone con fibrosi cistica (FC) hanno la tendenza a sviluppare infezioni croniche causate da Pseudomonas aeruginosa. L’infezione cronica catalizza l’insorgenza di infiammazioni, arrangiamenti tissutali incontrollati e fibrosi, con conseguenze gravissime. Gli attuali trattamenti antinfiammatori si limitano al controllo sintomatico dell’infiammazione delle vie aeree associata a FC, pertanto sono urgentemente necessarie nuove ed efficaci opzioni terapeutiche. L’obiettivo del progetto è l’identificazione di una nuova opzione terapeutica per mitigare il processo infiammatorio nella FC.
L’enzima istone deacetilasi 6 (HDAC6) è stato correlato a meccanismi patologici essenziali associati all’infiammazione e alla fibrosi. In particolare, l’inibizione della sua funzione attraverso piccole molecole con elevata potenza e selettività rappresenta una potenziale strategia per combattere il processo infiammatorio associato a FC. Nel progetto:
1) sono stati selezionati inibitori noti selettivi per HDAC6 (chiamati HDAC6i) attraverso la valutazione sperimentale di potenza, selettività e solubilità;
2) sono stati progettati, sintetizzati, ottimizzati, e testati in saggi biochimici nuovi inibitori di HDAC6 altamente selettivi;
3) si è dimostrata per la prima volta l’efficacia in vivo di inibitori di HDAC6 sul processo infiammatorio e di infezione in un modello animale di infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa in collaborazione con il CFaCore (Cystic Fibrosis Animal Core Facility) di FFC Ricerca.
Il successo per la prima volta dell’esperimento in vivo di efficacia dell’inibizione selettiva dell’HDAC6 sia sul fenotipo infiammatorio che su quello infettivo associati a FC valida la solidità dell’ipotesi. Inoltre, è stata sviluppata una serie di nuovi inibitori dotati di un’elevata selettività verso HDAC6. I risultati offrono una prospettiva per sviluppare una nuova opzione terapeutica per l’infiammazione associata alla fibrosi cistica da usare potenzialmente in co-somministratione con i modulatori del canale attualmente disponibili.
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Abstract presentati a congressi scientifici
- HDAC6 inhibition in cystic fibrosis: in vivo proof-of-concept study anti-inflammatory profile, effects on bacterial load, formulation and biodistribution studies. 9th BBBB, Ljubljiana, 15-17 September 2022
- The first in vivo proof-of-concept for the efficacy of selectiveHDAC6 inhibition in cystic fibrosis: anti-inflammatory profile, effects on bacterial load, formulation and biodistribution studies. 27th NMMC (National Meeting in Medicinal Chemistry), Bari, 11-14 September 2022.
Pubblicazioni
- Barone, Simona et al. Chasing a Breath of Fresh Air in Cystic Fibrosis (CF): Therapeutic Potential of Selective HDAC6 Inhibitors to Tackle Multiple Pathways in CF Pathophysiology, Journal of medicinal chemistry vol. 65,4 (2022): 3080-3097
- Brindisi, Margherita et al. Efficacy of selective histone deacetylase 6 inhibition in mouse models of Pseudomonas aeruginosa infection: A new glimpse for reducing inflammation and infection in cystic fibrosis European journal of pharmacology vol. 936 (2022): 175349