Il progetto è stato realizzato attraverso i seguenti passaggi: 1) progettazione e sintesi di nuovi analoghi di TMA; 2) analisi di fototossicità e mutagenicità; 3) test dell’azione antiinfiammatoria; 4) test degli effetti sulla modulazione di CFTR; 5) definizione di relazioni struttura-attività. Questi studi hanno portato a una serie di nuovi analoghi di TMA con modifiche strutturali. Tra questi analoghi sono stati identificati alcuni composti con proprietà di modulazione di CFTR e/o effetto antinfiammatorio (inibizione di NF-kB, importante molecola che attiva l’infiammazione). L’attività di potenziamento e correzione è stata provata in diversi modelli cellulari. È stata individuata la zona di CFTR in cui TMA esercita il suo effetto (la porzione chiamata MSD1). È stata inoltre dimostrata l’assenza di mutagenicità (effetti dannosi sul DNA genico) e fototossicità (azione danno sa della luce), effetti indesiderati già riscontrati nella molecola capostipite. Le nuove molecole si candidano per essre utilizzate in futuri studi preclinici.

Pubblicazioni

– Lampronti I, Manzione MG, Sacchetti G et al “Differential Effects of Angelicines Analogues on NF-kB activity and IL-8 expression in cystic fibrosis IB3-1cells” Mediators of Inflammation, Volume 2017 (2017), Article ID 2389487
– Laselva O, Marzaro G, Vaccarin C et al. “Molecular mechanism of action of Trimethylangelicin derivatives as CFTR modulators” Frontiers in Pharmacology 2018, July 4
– Marzaro G, Lampronti I, D’Aversa E et al “Design, synthesis and biological evaluation of novel trimethylangelicin analogues targeting nuclear factor kB (NF-kB)” European Journal of Medicinal Chemistry 2018 May 10;151:285-293

Congress abstracts

– Chilin A, Marzaro G, Lampronti I et al. “New trimethylangelicin analogues as modulators of defective CFTR” 14th ECFS Basic Science Conference, 29 March – 01 April 2017, Albufeira, Portugal
– Chilin A “New generation trimethylangelicin (TMA) analogues for selective modulation of defective CFTR or inflammation” 14th Convention of FFC investigators in Cystic Fibrosis, 24-26 novembre 2016, Garda, Verona
– Laselva O, Marzaro G, Lampronti I et al. “Structurally diverse Trimethylangelicin derivatives correct the primary defect in p.Phe508del-CFTR by stabilizing the first membrane-spanning domain” ECFC Basic Science Conference 2018, 21 -24 March 2018, Loutraki Korinthias, Greece