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Potenziale impatto sulla fertilità dei nuovi farmaci modulatori del difetto genetico FC

16 febbraio 2016
Autore: Graziella Borgo, Fondazione Ricerca Fibrosi Cistica e Laura Minicucci, Responsabile Centro Regionale Fibrosi Cistica, IRCCS Istituto Giannina Gaslini, Genova

La fibrosi cistica viene giustamente considerata soprattutto una malattia respiratoria. Alle manifestazioni respiratorie si aggiungono quelle dovute al malfunzionamento pancreatico, ma le mutazioni genetiche sottostanti compromettono il funzionamento di molti altri tipi di cellule epiteliali, comprese quelle dei tessuti dell’apparato riproduttivo. Si stima che circa il 98% dei maschi con FC presenti un quadro di azoospermia ostruttiva dovuta ad assenza o malformazione dei dotti deferenti, maturata già nella loro vita fetale; c’è qualche ipotesi che altri meccanismi direttamente correlati all’anormalità di CFTR possano diminuire la qualità funzionale degli spermatozoi FC. Per quanto riguarda le donne, circa il 50% è affetto da una condizione d’ipofertilità legata a diversi fattori. Il difetto di CFTR altera le secrezioni dell’apparato riproduttivo rendendole dense al punto da ostacolare la penetrazione degli spermatozoi; rende difettoso il meccanismo di secrezione di bicarbonato da parte delle cellule dell’endometrio uterino, compromettendo la capacità fecondante degli spermatozoi; influisce sulla regolarità dei cicli mestruali, che sono spesso senza ovulazione. All’irregolarità mestruale contribuisce anche lo stato di malnutrizione e l’elevata frequenza di diabete. Si può ipotizzare che i nuovi farmaci diretti al trattamento del difetto di base, assunti per bocca e quindi con azione sistemica, non possano modificare l’infertilità maschile dovuta ad anomalie anatomiche permanenti, avvenute prima della nascita (è stato compromesso lo sviluppo di un tratto dell’apparato riproduttivo), mentre siano potenzialmente in grado di agire su alcune delle cause dell’ipofertilità femminile, come la densità delle secrezioni, il corretto equilibrio biochimico dell’ambiente uterino (secrezione di bicarbonato), la regolarità del ciclo mestruale, lo stato nutrizionale (1).

Di recente è stato segnalato un certo numero di gravidanze in donne FC che si ritenevano infertili e assumevano Ivacaftor. Secondo dati non pubblicati dell’azienda Vertex, circa il 2% delle donne che hanno partecipato ai trial clinici per la sperimentazione del farmaco sono andate incontro a gravidanza non programmata (2). Inoltre, in un’indagine fra circa 500 donne di 16 differenti paesi in trattamento con Ivacaftor, 12 di esse hanno dichiarato di aver avuto 13 gravidanze (3). Sette delle 12 si consideravano certamente infertili dal momento che, secondo la definizione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), non avevano avuto nessuna gravidanza dopo un anno di rapporti sessuali liberi oppure avevano ottenuto una gravidanza solo ricorrendo alle tecniche di medicina riproduttiva assistita. La durata del periodo senza concepimento era in media 40 mesi (range 12-120) e il tempo medio intercorso fra l’inizio delle terapie con Ivacaftor e la gravidanza è stato molto breve: 3,2 mesi (range 1-8,5). Questi dati hanno un valore limitato essendo segnalazioni non controllate. Per avere certezze manca un vero studio e manca il paragone con un gruppo controllo che non abbia assunto Ivacaftor, tuttavia sono dati da tenere in considerazione.

Ivacaftor, il potenziatore di CFTR approvato per il trattamento delle mutazioni di gating, è definito dall’OMS un farmaco di classe B. I farmaci di tale classe sono quelli in cui il rischio di  teratogenicità (anormale sviluppo degli organi dell’embrione) è stato studiato solo su modelli animali e non si è in possesso di studi adeguati e controllati sull’uomo. Così è avvenuto per Ivacaftor: gli studi su animali in gravidanza non hanno segnalato effetti teratogeni, ma mancano dati sulle donne gravide. Di fatto è difficile prevedere su base farmacologica se un farmaco sarà in grado di provocare malformazioni congenite. Solo integrando fra loro i risultati di diversi sistemi di sorveglianza è possibile fare progredire le conoscenze in questo campo. Molti farmaci possono risultare pericolosi in gravidanza nell’animale, ma non esserlo necessariamente per l’uomo e, anche se più raramente, può verificarsi la situazione inversa. Per molti farmaci, quindi, l’immissione in commercio avviene in assenza di dati certi riguardanti i possibili effetti di danno fetale nell’uomo. Le conoscenze vengono così accumulate a posteriori, nel corso del tempo, grazie alle segnalazioni di singoli casi, a studi appositamente impostati e cercando di tenere il più possibile sotto controllo la popolazione delle donne gravide (studi epidemiologi). Se in futuro si disponesse di dati raccolti in questo modo per le donne con FC, ci sarebbe maggior fondamento nel ritenere Ivacaftor innocuo a livello fetale e ci sarebbe certamente maggiore vivibilità di una terapia la cui durata è per la vita. Non solo il potenziatore Ivacaftor (Kalydeco), ma anche il correttore Lumacaftor e la combinazione dei due (Orkambi) è priva di informazioni per quanto riguarda la gravidanza. Comprensibile quindi l’interesse dell’azienda produttrice Vertex per cercare di raccogliere i dati di segnalazioni isolate (4).

In assenza di informazioni più certe, attualmente Ivacaftor e Lumacaftor non sono prescrivibili in gravidanza, a meno che i benefici (i vantaggi per la salute della donna) non superino i rischi per il feto (sono stati compiuti sinora solo studi su animali). La donna FC che si ritiene fertile e ha rapporti sessuali, se assume questi farmaci, dovrebbe evitare il rischio di gravidanza adottando un metodo contraccettivo. I quesiti posti dalle pazienti sull’argomento sono frequenti e lo diventeranno ancora di più se i nuovi composti saranno accessibili a una grande parte della popolazione FC. Al di là dell’informazione facile da dare e anche da ricevere, che questi nuovi farmaci potrebbero migliorare le loro capacità procreative, rimane la necessità di fornire alle donne con FC altre informazioni irrinunciabili.

1) Se non voglio avere bambini?
A questo riguardo è necessario ricordare che, oltre a una presumibile aumentata fertilità, questi nuovi farmaci potrebbero inibire l’azione contraccettiva dei farmaci estro-progestinici e quindi è prudente comunque fare ricorso anche a contraccettivi di barriera.

2) Se voglio avere dei bambini?
Questa domanda, resa ancora più legittima e frequente, date le probabili migliori condizioni di base derivate proprio dalle nuove terapie, ha risposte molto più complesse, perché non esiste un’evidenza clinica e scientifica in merito. L’unico vero aiuto alla donna FC che intende intraprendere una gravidanza o, situazione ancora più delicata, ha già intrapreso una gravidanza, è quello di spiegare al meglio lo stato delle cose. Il problema da comunicare è che, mentre per Ivacaftor non sarebbe stata dimostrata azione inibente sui contraccettivi orali a base di estro-progestinici, per Lumacaftor invece è raccomandata ancora prudenza in corso di gravidanza, da parte del produttore Vertex. Non sapendo bene come stanno definitivamente le cose, va informata che i farmaci somministrati nel corso della gravidanza potrebbero influire negativamente sullo sviluppo dell’embrione e del feto in vari modi. Nelle prime due settimane dopo il concepimento è possibile, anche se non certo, che esse diano luogo a un effetto del “tutto o nulla”, per cui o l’embrione muore e si ha un aborto o rimane indenne e si sviluppa in modo normale. Nella successiva fase dello sviluppo embrionale, fra la terza e l’ottava settimana, si verificano le tappe fondamentali della differenziazione e sviluppo dei vari organi e c’è qui il maggior rischio della comparsa di malformazioni congenite. Altro periodo critico per la somministrazione dei farmaci è la fine della gravidanza, in prossimità del parto o addirittura durante il travaglio: in questo caso gli effetti possibilmente tossici di una sostanza farmacologica, non ben conosciuta sotto questo profilo, sarebbero più lievi e transitori e influenzerebbero soprattutto le fasi più precoci dell’adattamento del neonato alla vita extrauterina. Anche di questo ci mancano informazioni relative ai farmaci sopraindicati.

A completamento di quanto sopra, va ricordato che nella pratica medica è indicato somministrare un farmaco che rappresenti un beneficio terapeutico certo e importante, non altrimenti ottenibile per la madre, anche se comporta un qualche rischio per il feto, tanto più se la malattia della madre, qualora non curata, può essa stessa nuocere al bambino che deve nascere. Cosa consigliare alla donna FC a fronte di un problema così delicato e importante per la sua vita? Certamente i Sanitari che hanno in carico la responsabilità della cura di questa paziente affronteranno e condivideranno con lei i pro e i contro, con il proposito di stabilire se la terapia vada continuata o sospesa, almeno nel periodo immediatamente prima e immediatamente dopo una gravidanza programmata o quali azioni intraprendere in caso di una gravidanza già in corso. Ovviamente, una volta in possesso di tutte le informazioni necessarie, la decisione sul comportamento da tenere rimane, in ultima analisi, della donna stessa.

1) Jones GH, Walshaw MJ. Potential impact on fertility of new systemic therapies for cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2015 Oct; 16 Suppl 1:25-7. doi: 10.1016/j.prrv.2015.07.013. Epub 2015 Sep 26. Review.
2) Unpublished Correspondence Vertex Pharmaceuticals, Boston, in: Potential impact on fertility of new systemic therapies for cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2015 Oct; 16 Suppl 1:25-7
3) Jones GH, Harris EJ, Dyce P et all. “Enhanced fertility-an unforeseen consequence of ivacaftor therapy?” Poster presented at 28th North American Cystic Fibrosis Conference; 2014 Oct 9-11; Atlanta, GA, USA
4) Kaminski R, Nazareth D. A successful uncomplicated CF pregnancy while remaining on Ivacaftor. J Cyst Fibros. 2016 Jan; 15(1):133-4. doi: 10.1016/j.jcf.2015.11.013. Epub 2015 Dec 14