Sono stati recentemente identificati alcuni farmaci correttori di CFTR-F508del, ma non si conosce il loro meccanismo d’azione. Scopo di questo progetto è identificare i siti di legame dei correttori con la proteina mutata, allo scopo di agevolare la messa a punto di nuovi correttori più efficaci di quelli già noti. Verranno studiate le differenze strutturali esistenti tra i siti di legame sulla proteina normale e su quella mutata; e inoltre verranno analizzati gli effetti di recupero di CFTR da parte di diverse combinazioni di correttori che hanno diversi siti di legame. Gli esperimenti saranno condotti su campioni di cellule di mammifero in cui è stata introdotta la proteina CFTR normale o mutata oppure porzioni importanti di entrambe.
In recent years some correctors able to rescue F508del-CFTR were identified, but their mechanism and binding sites were not clarified. So this project aims to unveil the F508del-CFTR domains involved in binding capacity and the differences among F508del correctors and wild type CFTR binding. The additive and synergistic effects of combination of correctors binding to different CFTR regions will be studied. Complementary biochemical experiments will be carried out on samples of mammalian cells transfected either with wild type CFTR and F508del-CFTR whole molecules but also with single or multiple protein domains.
