I farmaci modulatori in uso per la fibrosi cistica agiscono sul difetto alla base della malattia, modificando il funzionamento della proteina CFTR difettosa. Alcune persone con fibrosi cistica, però, non possono ancora beneficiare di questi farmaci perché presentano mutazioni stop (o nonsenso), varianti del gene CFTR che introducono un segnale di arresto prematuro e impediscono la produzione di una proteina CFTR completa e funzionante. Nella maggior parte dei casi, nella cellula si attiva anche un sistema di controllo chiamato Nonsense-Mediated Decay (NMD) che riconosce come difettoso l’RNA messaggero contenente una mutazione stop e lo elimina, prevenendo la produzione di proteine incomplete o difettose.

Questo processo è regolato da una rete di fattori cellulari, tra cui le RNA-binding proteins (RBP). Queste proteine si legano agli RNA messaggeri e ne determinano il destino all’interno della cellula: alcune ne favoriscono la stabilità, altre contribuiscono alla loro eliminazione. Nel caso di CFTR, non conosciamo ancora in modo completo quali RBP interagiscano con il suo mRNA né quale ruolo abbiano nel regolarne la stabilità.

Il progetto mira a identificare, per la prima volta in modo sistematico, l’insieme delle proteine che interagiscono con l’RNA messaggero di CFTR e a capire come queste interazioni cambino in presenza di mutazioni stop, così da individuare nuovi possibili bersagli terapeutici. Gli studi verranno svolti in collaborazione con il Servizio Colture Primarie di FFC Ricerca.

In futuro, modulare alcune di queste proteine potrebbe aumentare la quantità di RNA messaggero disponibile e, di conseguenza, la produzione della proteina CFTR. Ciò potrebbe rendere più efficaci altre strategie terapeutiche: da un lato aumentando la quantità di proteina su cui possono agire i modulatori di CFTR, dall’altro prolungando la stabilità dell’RNA messaggero usato nella terapia genica.