Il difetto di base nella fibrosi cistica (FC) è la perdita di funzione della proteina CFTR, che causa disidratazione della superficie delle vie aeree. Questa condizione favorisce le infezioni batteriche. Nonostante l’efficacia dei modulatori di CFTR (correttori e potenziatori), molte persone con FC trattate con questi farmaci mostrano persistenza delle infezioni batteriche, che rappresentano quindi uno stimolo continuo di infiammazione. Tale situazione è ancora più accentuata nelle persone con FC che portano mutazioni che non sono recuperate da correttori e potenziatori.
In questo progetto sono state usate cellule epiteliali bronchiali di persone con FC e di soggetti di controllo (senza FC), dalle quali sono stati generati in vitro epiteli con caratteristiche simili a quelle del tessuto in vivo, con il duplice obiettivo di studiare i meccanismi attraverso cui l’infiammazione altera i processi epiteliali e di identificare bersagli cellulari utili per un trattamento farmacologico.
Dopo trattamento con stimoli che mimano l’infiammazione in vivo, gli epiteli sono stati studiati con diverse metodiche per valutare l’espressione genica, l’attività di CFTR e di altre proteine coinvolte nel trasporto di cloruro e altri ioni e il grado di umidificazione, di viscosità e acidità della superficie epiteliale. L’ipotesi che ha guidato gli esperimenti è che l’infiammazione abbia effetti negativi sulle proprietà chimico-fisiche della superficie delle vie aeree.
I risultati ottenuti indicano che l’infiammazione sia alla base di un circolo vizioso che peggiora le conseguenze della perdita di funzione di CFTR, generando uno stato disidratato e iperviscoso nelle vie aeree delle persone con FC.
Questa situazione può essere risolta usando farmaci che agiscono su bersagli alternativi, per esempio inibendo la proteina trasportatrice SLC26A4.
Bisognerà confermare la validità di SLC26A4 come bersaglio terapeutico utile per la FC e procedere verso l’identificazione di inibitori farmacologici appropriati.
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Abstract presentati a congressi
- Guidone D, Buccirossi M, Scudieri P, Genovese M, Sarnataro S, De Cegli R, Cresta F, Terlizzi V, Planelles G, Crambert G, Sermet I, Galietta LJ. Airway surface hyperviscosity and defective mucociliary transport by IL-17/TNF-α are corrected by β-adrenergic stimulus
JCI Insight, 2022. 7:e164944, 2022