L’introduzione dei modulatori di CFTR, come Kaftrio, ha trasformato il trattamento della fibrosi cistica (FC), migliorando la funzione polmonare e, indirettamente, la capacità del sistema immunitario di controllare le infezioni. Tuttavia, l’effetto non è sufficiente a eliminare Pseudomonas aeruginosa, una delle principali cause di infezione polmonare cronica. Il batterio, infatti, può sfuggire all’azione degli antibiotici e persistere nelle vie respiratorie non solo perché produce biofilm ma anche perché riesce a sopravvivere all’interno delle cellule del polmone e nei macrofagi, cellule del sistema immunitario incaricate di inglobare e distruggere i batteri patogeni.

Il progetto punta a colpire DksA, una proteina fondamentale per la sopravvivenza e l’adattamento di P. aeruginosa nell’ambiente polmonare delle persone con FC. DksA regola infatti numerosi meccanismi che permettono al batterio di sopravvivere e moltiplicarsi nel polmone, produrre fattori di virulenza e sopravvivere all’interno delle cellule umane, compresi i macrofagi. Bloccare l’attività di DksA potrebbe quindi indebolire il batterio e renderlo più facilmente eliminabile dal sistema immunitario e dagli antibiotici.

Per individuare molecole in grado di inibire DksA, i ricercatori hanno analizzato migliaia di farmaci già approvati per altre patologie. Questo approccio, noto come drug repurposing, permette di accelerare lo sviluppo e l’uso clinico di nuove terapie sfruttando farmaci a bassa tossicità di cui sono già note le caratteristiche farmacologiche. Dallo screening sono stati selezionati 15 composti promettenti, che saranno ora studiati più approfonditamente. I farmaci saranno testati dapprima in vitro, in cellule umane FC infettate da P. aeruginosa, sia da soli sia in combinazione con Kaftrio per verificare se possano potenziarne l’effetto nel controllo dell’infezione.
Le molecole più efficaci saranno successivamente testate in vivo in un modello animale, in collaborazione con il Servizio CFaCore di FFC Ricerca.

L’obiettivo finale del progetto è identificare almeno un nuovo inibitore di DksA da sviluppare come terapia aggiuntiva ai modulatori, capace di ridurre la capacità di adattamento e di sopravvivenza di P. aeruginosa e migliorare il controllo delle infezioni croniche nelle persone con fibrosi cistica.