Malattie polmonari croniche come la fibrosi cistica (FC) sviluppano infezioni fungine che portano all’esacerbazione del danno polmonare. I ricercatori della rete FFC, con il supporto del progetto FFC 22/2011, avevano già avuto modo di pubblicare alcuni risultati (1), da cui era emerso che:
la sintesi di un particolare sfingolipide (gli sfingolipidi sono molecole lipidiche mediatrici dell’infiammazione), chiamato ceramide, aumenta durante l’infiammazione;
la miriocina, una molecola di derivazione fungina, agisce come inibitore del metabolismo degli sfingolipidi, in questo modo riduce l’infiammazione e favorisce il ripristino di una risposta adeguata all’infezione da P. aeruginosa nel tratto respiratorio FC.

Scopo principale di questo nuovo studio, frutto del progetto FFC 20/2013 coordinato da Paola Signorelli (Dip. di Scienze della Salute, Facoltà di Medicina, Università di Milano), recentemente pubblicato (2), è stato progredire nelle ricerche su miriocina, questa volta nel campo delle infezioni da funghi. I ricercatori hanno confermato che la ceramide accumulata nei polmoni provoca cattiva regolazione e aumento dell’infiammazione. In seguito, poiché i funghi si sviluppano nelle malattie che hanno alla base un’infiammazione cronica, come asma, malattia ostruttiva polmonare cronica (COPD) e fibrosi cistica, hanno svolto esperimenti, in vivo e in vitro, atti a dimostrare che miriocina può agire ostacolando la produzione di ceramide, modulando l’infiammazione e, in base a questo meccanismo, ripristinare la capacità delle cellule di impedire la colonizzazione da parte dei funghi. Hanno osservato, in vitro, che l’infezione su cellule epiteliali umane delle vie aeree ad opera del fungo A. fumigatus induce un accumulo di ceramide e di mediatori dell’infiammazione. Poi, attraverso un confronto tra le cellule epiteliali sane e le cellule dell’epitelio delle vie aeree FC, hanno rilevato che il difetto delle cellule FC nell’eliminare il fungo si associa a un accumulo significativamente più elevato di ceramide e a uno stato di infiammazione molto maggiore che nelle cellule sane. Somministrando miriocina alle cellule FC hanno infine evidenziato che esse riacquistano il meccanismo di eliminazione del fungo in modo simile a quello delle cellule sane di controllo.

Come secondo step, i ricercatori hanno saggiato in vivo l’azione antifungina e immuno-modulatoria della miriocina. Hanno lavorato su modelli di topi con deficit immunologico, in cui A. fumigatus invade l’apparato respiratorio entro 96 ore dall’inalazione. Anche qui hanno osservato che miriocina somministrata ai topi per via intratracheale attraverso nano-particelle trasportatrici (piccolissime particelle, dimensioni lineari dell’ordine di 0,000000001 m), oltre a diminuire l’infiammazione, esercita un effetto antifungino diretto, impedendo che colonizzi il polmone.
Gli autori concludono che la sintesi della ceramide è un target terapeutico importante, e che l’inibitore metabolico miriocina esercita contro di essa una potente doppia azione, come immunomodulatore e come agente antifungino. Questo può far prevedere un suo utilizzo nella terapia delle infezioni fungine del polmone FC e di altre patologie polmonari con infiammazione cronica e/o immunità compromessa.

Progetto FFC 20/2013, coordinato da Paola Signorelli del Dip. di Scienze della Salute, Facoltà di Medicina, Università di Milano, finanziato grazie all’adozione di Fondazione Corrado e Bruno Maria Zaini.

The researchers coordinated by Paola Signorelli from Dip. di Scienze della Salute, Facoltà di Medicina, Università di Milano, and supported by the grant FFC 20/2013, aim at demonstrating that myriocin represents a powerful agent for inflammatory diseases and fungal infection including cystic fibrosis (2).
Fungal infections develop in pulmonary chronic inflammatory diseases such as asthma, Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) and Cystic Fibrosis (CF). An increased rate of sphingolipid de novo synthesis, leading to ceramide accumulation, was demonstrated in CF and COPD inflammed lungs (1). In this paper (2) the researchers show the results obtained when Aspergillus fumigatus infected airway epithelial cells were treated with myriocin and myriocin-loaded nanocarriers were administered to A. fumigatus infected mice lung. They demonstrated that de novo synthesized ceramide mediates the inflammatory response induced by A. fumigatus infection in airway CF epithelial cells. Myriocin treatment reduced ceramide increase and inflammatory mediator release, allowing the recovery of a functional killing of conidia in these cells. Myriocin-loaded nanocarriers, intratracheally administered to mice, significantly reduced both the inflammatory response induced by A. fumigatus pulmonary challenge and fungal lung invasion. The authors conclude that inhibition of sphingolipid synthesis by myriocin can be envisaged as a dual anti-inflammatory and anti-fungal therapy in patients suffering from chronic lung inflammation with compromised immunity.

1) A. Caretti, A. Bragonzi, M. Facchini, I. De Fino, C. Riva, P. Gasco, C. Musicanti, J. Casas, G. Fabriàs, R. Ghidoni, P. Signorelli. Anti-inflammatory action of lipid nanocarrier-delivered myriocin: therapeutic potential in cystic fibrosis. BBA, 2014, 1840 (1):586-94
2) Caretti A, Torelli R, Perdoni F, Falleni M, Tosi D, Zulueta A, Casas J, Sanguinetti M, Ghidoni R, Borghi E, Signorelli P. Inhibition of ceramide de novo synthesis by myriocin produces the double effect of reducing pathological inflammation and exerting antifungal activity against A. fumigatus airways infection. BBA, 2016, 1860(6):1089-97