Echi dal XX Seminario di primavera – Domande e Risposte
14 Settembre 2022
Autore: Carlo Castellani, Nicoletta Pedemonte, Cesare Braggion - Direzione scientifica FFC Ricerca
Il 18 giugno 2022 si è tenuto il XX Seminario di primavera FFC Ricerca. L’annuale appuntamento sui progressi scientifici in fibrosi cistica si è svolto in modalità mista: alcuni volontari della Fondazione hanno partecipato all’incontro in presenza a Jesolo (VE), tutti gli altri interessati hanno seguito il Seminario in diretta streaming (qui per rivedere gli interventi).
L’incontro ha visto una larga partecipazione di volontari, familiari, persone con FC, sostenitori di vario profilo che, anche a distanza, hanno potuto inviare domande ai relatori attraverso le piattaforme messe a disposizione.
Per ragioni di tempo non è stato possibile affrontare in sede di Seminario tutti gli argomenti stimolati dalle domande, ma FFC Ricerca si era impegnata a rispondere a tutti i quesiti per altra via.
Affrontiamo perciò su questa rubrica le domande raccolte durante il Seminario cui non abbiamo potuto rispondere in diretta. Le risposte sono state date seguendo la modalità della sezione “Domande e Risposte” di questo sito, vale a dire partire dal caso particolare per fornire informazioni e conoscenze scientifiche che siano di utilità generale. Ci sembra che così facendo si possa soddisfare quell’obiettivo di divulgazione scientifica che è la finalità fondamentale dell’evento del Seminario e più in generale una ragione fondante della comunicazione di questa Fondazione.
1) Che tipo di mutazione è la T465N? Si tratta di una variante missenso, localizzata nell’esone 10 del gene CFTR, che sostituisce l’aminoacido treonina (indicato per convenzione con la lettera T) in posizione 465 con l’aminoacido asparagina (A).
Nei più usati database che riportano dati di pazienti con fibrosi cistica o con patologie correlate ad alterazioni del gene CFTR non è stato possibile individuare chiare informazioni su questa mutazione. Qualche dettaglio è presente nel database ClinVar, un archivio pubblico che riporta diverse varianti genetiche associate o meno a un fenotipo sulla base di quanto estratto dalla letteratura scientifica. In merito a T465N ClinVar riporta dati sulla popolazione generale, dove l’interpretazione del significato clinico di T465N non è univoca. Viene infatti definita sia come mutazione probabilmente patogenetica, cioè in grado di dare malattia, sia con significato clinico non chiaro.
Infine, la variante T465N è riportata in una pubblicazione scientifica su pazienti italiani (questa) in cui viene riferito di un adulto con FC, insufficienza pancreatica, genotipo W1282X/T465N e test del sudore positivo. La diagnosi è stata eseguita a 3 mesi di vita, dopo una presentazione con ileo da meconio. Il paziente ha sviluppato un importante quadro di malattia polmonare. La stessa mutazione è anche stata riportata in un paziente turco e uno cinese, ma con informazioni incomplete.
Questi dati non permettono di concludere con totale certezza se T465N possa essere considerata una mutazione che causa FC.
2) Mio figlio di tre anni è affetto da fibrosi cistica, le sue mutazioni sono 4015 delA/4382delA. Su queste due mutazioni ho trovato scarse notizie, sapete dirmi voi che tipo di mutazioni sono? Si tratta di varianti che causano fibrosi cistica. Nel database internazionale CFTR2, 4015delA è riportata in 5 pazienti con FC, mentre 4382delA in 63 persone con FC. Entrambe queste mutazioni hanno caratteristiche che impediscono la produzione di proteina CFTR su cui possano agire i farmaci modulatori, che quindi non sono attivi su queste mutazioni. Sul nostro sito, abbiamo parlato di 4015delA per esempio qui e di 4382delA qui. Si possono trovare ulteriori commenti usando il nostro motore di ricerca (basta cliccare sulla lente di ingrandimento e inserire la parola chiave).
3) Mio figlio è eterozigote F508del/Q353X: è da considerarsi come prevalente la mutazione stop e quindi nessuna produzione della proteina vettore del cloro? Q353X è una mutazione stop rara. Le mutazioni stop sono quelle che impediscono la produzione di proteina CFTR su cui possano agire i farmaci modulatori. Per approfondire il meccanismo d’azione invitiamo a consultare la brochure del Seminario (qui) da pagina 14.
Nel caso posto nella domanda, la contemporanea presenza della mutazione F508del permette che questa combinazione genetica possa essere trattata con i farmaci modulatori (Kaftrio). A marzo di quest’anno, infatti, AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha esteso l’uso di Kaftrio a tutti i soggetti con fibrosi cistica di età pari e superiore ai 12 anni con almeno una mutazione F508del (e qualsiasi mutazione come seconda). Ulteriori informazioni sono disponibili in questa news sul nostro sito.
4) Da genitore con una bambina che ha fra le due mutazioni la 4015delA e poi la F508del volevo sapere se si sa qualcosa sulla prima e se può utilizzare il Kaftrio. Ovviamente in età consentita. La mutazione 4015delA è una variante che provoca la delezione, cioè l’eliminazione, di un parte del gene CFTR e quindi l’assenza di proteina CFTR su cui possano agire i farmaci modulatori. Come nel caso della risposta precedente, la presenza dell’altra mutazione, cioè la F508del, fa sì che questa combinazione genetica possa essere trattata con i modulatori (Kaftrio). Ulteriori informazioni sono disponibili qui.
5) A che punto siamo con la ricerca per mutazioni come la 621+1G>T (mutazione splicing) e la 2183 AA>G (mutazione frameshift)? Si tratta di mutazioni che attualmente non sono trattabili con i farmaci modulatori. Tra le strategie che permetterebbero di ripristinare la funzione della proteina CFTR, intervenendo su specifiche mutazioni, ci sono gli approcci di terapia genica. Per un approfondimento sul tema rimandiamo al commento della prof.ssa Anna Cereseto, del CIBIO dell’Università di Trento, su questa pagina del nostro sito.
6) A che punto siamo con l’editing genetico? Per un approfondimento sul tema rimandiamo al commento della prof.ssa Anna Cereseto, del CIBIO dell’Università di Trento, su questa pagina del nostro sito.
7) Vorrei sapere se i modulatori su mutazione F508del e R553X (stop) possono influenzare l’aspetto psicologico in concomitanza della terapia. Non vi sono segnalazioni al momento su questi disturbi, associati in modo particolare all’uso del Kaftrio, il modulatore autorizzato da AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per il genotipo indicato nella domanda. È ancora presto per definire un profilo di sicurezza del farmaco, che è in commercio dal luglio 2021. Come per l’Orkambi, somministrato per più tempo, è possibile che l’uso del Kaftrio interferisca con i farmaci usati per l’ansia e la depressione, provocando una accentuazione dei sintomi. Una osservazione più prolungata nel tempo contribuirà a chiarire questi aspetti anche per il Kaftrio.
8) Se il composto in fase avanzata di studio funzionasse sul mio specifico organoide (fornito!), mi sarà dato magari come “paziente in vivo” in trial? Quella delineata nella domanda è una possibile soluzione, non ancora peraltro percorribile. Occorre che l’EMA (Agenzia Europea per i medicinali) e poi l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) prendano posizione su questa possibilità. È probabile che lo studio di efficacia dei modulatori della proteina CFTR sulle cellule intestinali o nasali sia propedeutico a uno studio in vivo di 6-8 settimane, durante il quale l’effetto del farmaco è confrontato con un placebo o la sua sospensione, valutando la variazione del cloro sudorale, della spirometria e dei sintomi.
9) So che in America stanno valutando i dati di Kaftrio a lungo termine e si son visti innumerevoli benefici a livello polmonare, si sa nulla a livello pancreatico? I modulatori della proteina CFTR sono incisivi sulla digestione del cibo, probabilmente arricchendo il succo duodenale di bicarbonato e perciò aumentando il pH intestinale. Ciò favorisce l’uso degli enzimi pancreatici somministrati ai pasti. Il miglioramento dello stato nutrizionale è stato osservato con l’uso di tutti i modulatori fin a ora entrati in commercio. Non abbiamo invece ancora dati convincenti sul ripristino almeno parziale del contenuto del succo duodenale in enzimi pancreatici, quando il modulatore viene somministrato nei primi mesi di vita.
10) Sono in programma studi di ricerca per quanto riguarda la prevenzione o la ricerca di rigetto polmonare in fibrosi cistica, al di là delle attuali tecniche invasive? FFC Ricerca ha finanziato e finanzierà i progetti di ricerca che hanno lo scopo di prevenire il rigetto acuto e cronico così come progetti indirizzati a una terapia efficace del rigetto, specie quello cronico. Questo è un campo di interesse e prioritario, proprio perchè il trapianto rappresenta una opzione terapeutica per coloro che hanno una malattia polmonare avanzata, poco responsiva alla terapia.
11) In presenza di mutazioni G178R e N1303K, la somministrazione di Kalydeco può essere di aiuto per ambedue le mutazioni? Il Kalydeco è stato autorizzato anche in Italia per la mutazione G178R. Il farmaco non è efficace per la mutazione N1303K. Per questa mutazione, che produce difetti multipli della proteina CFTR, non sono stati identificati modulatori efficaci.
12) Quando avremo informazioni in merito alla prescrivibilità del farmaco Kaftrio per i bambini al di sotto dei 12 anni? Quanto tempo per ottenere l’approvazione dell’AIFA? Abbiamo recentemente risposto (qui) a una domanda simile sul nostro sito, cui rimandiamo per un approfondimento. È probabile che tra la fine del 2022 e l’inizio del 2023 si giunga all’autorizzazione da parte di AIFA di Kaftrio per la fascia di età 6-11 anni.
Echi dal XX Seminario di primavera – Domande e Risposte
Il 18 giugno 2022 si è tenuto il XX Seminario di primavera FFC Ricerca. L’annuale appuntamento sui progressi scientifici in fibrosi cistica si è svolto in modalità mista: alcuni volontari della Fondazione hanno partecipato all’incontro in presenza a Jesolo (VE), tutti gli altri interessati hanno seguito il Seminario in diretta streaming (qui per rivedere gli interventi).
L’incontro ha visto una larga partecipazione di volontari, familiari, persone con FC, sostenitori di vario profilo che, anche a distanza, hanno potuto inviare domande ai relatori attraverso le piattaforme messe a disposizione.
Per ragioni di tempo non è stato possibile affrontare in sede di Seminario tutti gli argomenti stimolati dalle domande, ma FFC Ricerca si era impegnata a rispondere a tutti i quesiti per altra via.
Affrontiamo perciò su questa rubrica le domande raccolte durante il Seminario cui non abbiamo potuto rispondere in diretta. Le risposte sono state date seguendo la modalità della sezione “Domande e Risposte” di questo sito, vale a dire partire dal caso particolare per fornire informazioni e conoscenze scientifiche che siano di utilità generale. Ci sembra che così facendo si possa soddisfare quell’obiettivo di divulgazione scientifica che è la finalità fondamentale dell’evento del Seminario e più in generale una ragione fondante della comunicazione di questa Fondazione.
1) Che tipo di mutazione è la T465N?
Si tratta di una variante missenso, localizzata nell’esone 10 del gene CFTR, che sostituisce l’aminoacido treonina (indicato per convenzione con la lettera T) in posizione 465 con l’aminoacido asparagina (A).
Nei più usati database che riportano dati di pazienti con fibrosi cistica o con patologie correlate ad alterazioni del gene CFTR non è stato possibile individuare chiare informazioni su questa mutazione. Qualche dettaglio è presente nel database ClinVar, un archivio pubblico che riporta diverse varianti genetiche associate o meno a un fenotipo sulla base di quanto estratto dalla letteratura scientifica. In merito a T465N ClinVar riporta dati sulla popolazione generale, dove l’interpretazione del significato clinico di T465N non è univoca. Viene infatti definita sia come mutazione probabilmente patogenetica, cioè in grado di dare malattia, sia con significato clinico non chiaro.
Infine, la variante T465N è riportata in una pubblicazione scientifica su pazienti italiani (questa) in cui viene riferito di un adulto con FC, insufficienza pancreatica, genotipo W1282X/T465N e test del sudore positivo. La diagnosi è stata eseguita a 3 mesi di vita, dopo una presentazione con ileo da meconio. Il paziente ha sviluppato un importante quadro di malattia polmonare. La stessa mutazione è anche stata riportata in un paziente turco e uno cinese, ma con informazioni incomplete.
Questi dati non permettono di concludere con totale certezza se T465N possa essere considerata una mutazione che causa FC.
2) Mio figlio di tre anni è affetto da fibrosi cistica, le sue mutazioni sono 4015 delA/4382delA. Su queste due mutazioni ho trovato scarse notizie, sapete dirmi voi che tipo di mutazioni sono?
Si tratta di varianti che causano fibrosi cistica. Nel database internazionale CFTR2, 4015delA è riportata in 5 pazienti con FC, mentre 4382delA in 63 persone con FC. Entrambe queste mutazioni hanno caratteristiche che impediscono la produzione di proteina CFTR su cui possano agire i farmaci modulatori, che quindi non sono attivi su queste mutazioni.
Sul nostro sito, abbiamo parlato di 4015delA per esempio qui e di 4382delA qui. Si possono trovare ulteriori commenti usando il nostro motore di ricerca (basta cliccare sulla lente di ingrandimento e inserire la parola chiave).
3) Mio figlio è eterozigote F508del/Q353X: è da considerarsi come prevalente la mutazione stop e quindi nessuna produzione della proteina vettore del cloro?
Q353X è una mutazione stop rara. Le mutazioni stop sono quelle che impediscono la produzione di proteina CFTR su cui possano agire i farmaci modulatori. Per approfondire il meccanismo d’azione invitiamo a consultare la brochure del Seminario (qui) da pagina 14.
Nel caso posto nella domanda, la contemporanea presenza della mutazione F508del permette che questa combinazione genetica possa essere trattata con i farmaci modulatori (Kaftrio). A marzo di quest’anno, infatti, AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) ha esteso l’uso di Kaftrio a tutti i soggetti con fibrosi cistica di età pari e superiore ai 12 anni con almeno una mutazione F508del (e qualsiasi mutazione come seconda). Ulteriori informazioni sono disponibili in questa news sul nostro sito.
4) Da genitore con una bambina che ha fra le due mutazioni la 4015delA e poi la F508del volevo sapere se si sa qualcosa sulla prima e se può utilizzare il Kaftrio. Ovviamente in età consentita.
La mutazione 4015delA è una variante che provoca la delezione, cioè l’eliminazione, di un parte del gene CFTR e quindi l’assenza di proteina CFTR su cui possano agire i farmaci modulatori. Come nel caso della risposta precedente, la presenza dell’altra mutazione, cioè la F508del, fa sì che questa combinazione genetica possa essere trattata con i modulatori (Kaftrio). Ulteriori informazioni sono disponibili qui.
5) A che punto siamo con la ricerca per mutazioni come la 621+1G>T (mutazione splicing) e la 2183 AA>G (mutazione frameshift)?
Si tratta di mutazioni che attualmente non sono trattabili con i farmaci modulatori. Tra le strategie che permetterebbero di ripristinare la funzione della proteina CFTR, intervenendo su specifiche mutazioni, ci sono gli approcci di terapia genica. Per un approfondimento sul tema rimandiamo al commento della prof.ssa Anna Cereseto, del CIBIO dell’Università di Trento, su questa pagina del nostro sito.
6) A che punto siamo con l’editing genetico?
Per un approfondimento sul tema rimandiamo al commento della prof.ssa Anna Cereseto, del CIBIO dell’Università di Trento, su questa pagina del nostro sito.
7) Vorrei sapere se i modulatori su mutazione F508del e R553X (stop) possono influenzare l’aspetto psicologico in concomitanza della terapia.
Non vi sono segnalazioni al momento su questi disturbi, associati in modo particolare all’uso del Kaftrio, il modulatore autorizzato da AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) per il genotipo indicato nella domanda. È ancora presto per definire un profilo di sicurezza del farmaco, che è in commercio dal luglio 2021. Come per l’Orkambi, somministrato per più tempo, è possibile che l’uso del Kaftrio interferisca con i farmaci usati per l’ansia e la depressione, provocando una accentuazione dei sintomi. Una osservazione più prolungata nel tempo contribuirà a chiarire questi aspetti anche per il Kaftrio.
8) Se il composto in fase avanzata di studio funzionasse sul mio specifico organoide (fornito!), mi sarà dato magari come “paziente in vivo” in trial?
Quella delineata nella domanda è una possibile soluzione, non ancora peraltro percorribile. Occorre che l’EMA (Agenzia Europea per i medicinali) e poi l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) prendano posizione su questa possibilità. È probabile che lo studio di efficacia dei modulatori della proteina CFTR sulle cellule intestinali o nasali sia propedeutico a uno studio in vivo di 6-8 settimane, durante il quale l’effetto del farmaco è confrontato con un placebo o la sua sospensione, valutando la variazione del cloro sudorale, della spirometria e dei sintomi.
9) So che in America stanno valutando i dati di Kaftrio a lungo termine e si son visti innumerevoli benefici a livello polmonare, si sa nulla a livello pancreatico?
I modulatori della proteina CFTR sono incisivi sulla digestione del cibo, probabilmente arricchendo il succo duodenale di bicarbonato e perciò aumentando il pH intestinale. Ciò favorisce l’uso degli enzimi pancreatici somministrati ai pasti. Il miglioramento dello stato nutrizionale è stato osservato con l’uso di tutti i modulatori fin a ora entrati in commercio. Non abbiamo invece ancora dati convincenti sul ripristino almeno parziale del contenuto del succo duodenale in enzimi pancreatici, quando il modulatore viene somministrato nei primi mesi di vita.
10) Sono in programma studi di ricerca per quanto riguarda la prevenzione o la ricerca di rigetto polmonare in fibrosi cistica, al di là delle attuali tecniche invasive?
FFC Ricerca ha finanziato e finanzierà i progetti di ricerca che hanno lo scopo di prevenire il rigetto acuto e cronico così come progetti indirizzati a una terapia efficace del rigetto, specie quello cronico. Questo è un campo di interesse e prioritario, proprio perchè il trapianto rappresenta una opzione terapeutica per coloro che hanno una malattia polmonare avanzata, poco responsiva alla terapia.
11) In presenza di mutazioni G178R e N1303K, la somministrazione di Kalydeco può essere di aiuto per ambedue le mutazioni?
Il Kalydeco è stato autorizzato anche in Italia per la mutazione G178R. Il farmaco non è efficace per la mutazione N1303K. Per questa mutazione, che produce difetti multipli della proteina CFTR, non sono stati identificati modulatori efficaci.
12) Quando avremo informazioni in merito alla prescrivibilità del farmaco Kaftrio per i bambini al di sotto dei 12 anni? Quanto tempo per ottenere l’approvazione dell’AIFA?
Abbiamo recentemente risposto (qui) a una domanda simile sul nostro sito, cui rimandiamo per un approfondimento. È probabile che tra la fine del 2022 e l’inizio del 2023 si giunga all’autorizzazione da parte di AIFA di Kaftrio per la fascia di età 6-11 anni.