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Il coinvolgimento delle persone con fibrosi cistica nella ricerca sul trattamento delle esacerbazioni polmonari

19 Gennaio 2023
Autore: Dott. Cesare Braggion, Direzione scientifica FFC Ricerca

A settembre dell’anno scorso (2022), è stato pubblicato sulla rivista internazionale Respiratory medicine un articolo (questo) sulla valutazione e la misurazione degli esiti dei trattamenti in caso di esacerbazioni polmonari nelle persone con fibrosi cistica (FC). Le esacerbazioni polmonari sono episodi di riacutizzazione di una infezione polmonare cronica: in fibrosi cistica, sono associate a un aumento della morbidità e possono influire sulla progressione della malattia.
Proponiamo qui di seguito un commento allo studio pubblicato.

Le premesse dello studio
Il testo riporta una interessante iniziativa di studio metodologico proposta dal gruppo australiano dell’Università di Perth guidato dal dott. Charlie McLeod. La premessa da cui il gruppo è partito è la seguente: se si analizzano 10 revisioni sistematiche (cioè analisi di molti studi su uno specifico argomento, basate sulla medicina delle evidenze) della libreria Cochrane sul trattamento delle esacerbazioni polmonari in fibrosi cistica non si riesce ad arrivare a delle conclusioni. Le misure di esito usate (outcomes o outcome measures) sono tra loro molto diverse e poco coerenti, sono state misurate in modo diverso e, soprattutto, potrebbero non avere valore per le persone con FC. Le persone con FC sono proprio quelle che vivono l’esperienza delle esacerbazioni polmonari: sono perciò in grado di valutarne l’entità, l’impatto sul loro funzionamento, sulla loro qualità di vita e l’efficacia della terapia proposta.

Per le persone con FC, le misure di esito per il trattamento delle esacerbazioni polmonari hanno valore se riflettono come loro si sentono, come e quanto le esacerbazioni polmonari incidono sul funzionamento polmonare, sulla loro vita quotidiana e perciò quanto sono ritenute importanti per la loro salute. Ne consegue che le persone con FC, ma anche i loro genitori (per coloro con una età inferiore ai 18 anni), devono essere coinvolte nella scelta delle misure di esito che caratterizzano una esacerbazione polmonare e la risposta alla terapia.

Le misure di esito delle esacerbazioni polmonari in letteratura
Il gruppo australiano ha riassunto nella sua proposta di studio le tappe di un percorso già compiuto. L’avvio è stato rappresentato da una analisi delle misure di esito e degli endpoints (aspetti particolari della misura di un esito) riportati negli studi (questi) che avevano come oggetto la diagnosi e la risposta al trattamento delle esacerbazioni polmonari. Mentre diverse misure di esito riflettono la fisiopatologia alla base degli eventi acuti, come le variazioni nella flora microbica, dell’infiammazione polmonare, della qualità del sonno o della capacità di esercizio fisico, solo alcune riflettono come le persone con FC si sentono, come cambia la loro qualità di vita e il loro funzionamento respiratorio. Altre misure di esito sono da considerarsi “surrogato”, poiché non riflettono il vissuto delle persone con FC ma correlano con la mortalità o altri aspetti clinici, tra cui le misure derivate dalla spirometria (come il volume espiratorio forzato nel primo secondo, FEV1) e i punteggi che descrivono il danno della parete bronchiale o la disomogeneità dell’ostruzione lungo l’albero bronchiale (ricavati dalla tomografia assiale computerizzata, TAC, del torace).

Un passaggio successivo ha riguardato l’analisi (questa) delle caratteristiche e delle proprietà delle numerose misure di esito, classificabili soprattutto tra i punteggi di qualità di vita e i sintomi rilevati dalle persone con FC (patient related outcome – PRO). Per la maggior parte di loro, le diverse caratteristiche e proprietà (validità, predittività, consistenza interna, errore di misura, responsività in rapporto alla terapia) sono poco definite. Tra tutte le misure di esito prese in esame, il questionario di qualità di vita, denominato CFQ-R e messo a punto da Alexandra Quittner e collaboratori, e il diario dei sintomi respiratori e il punteggio dei sintomi di infezione respiratoria cronica, denominato CFRSD/CRISS e proposto da Christopher Goss e collaboratori, sono certamente meglio caratterizzate per tutte o quasi le loro proprietà e sono state più diffusamente utilizzate nella ricerca clinica.

Le dieci misure di esito prioritarie
Il gruppo australiano ha poi selezionato le 10 misure di esito più rilevanti grazie a un coinvolgimento di persone con FC, genitori e medici esperti della malattia, che si sono incontrati in gruppi di lavoro misti e sono stati sottoposti a interviste (qui lo studio). Le 10 misure di esito identificate erano: la difficoltà a respirare, la produzione di espettorato e la facilità della sua eliminazione, sintomi gastrointestinali come meteorismo intestinale, flatulenza o tendenza alla stipsi, stanchezza e faticabilità, impatto sulla frequenza scolastica o lavorativa, scarsità di appetito, alterazione delle attività quotidiane gradite, dolore o malessere non legato al respiro, febbre o sudorazione notturna, senso di limitatezza e sopraffazione da parte della malattia con conseguenti preoccupazione e tristezza.

Una fase successiva (questa) ha avuto lo scopo di quantificare la relativa importanza delle 10 misure di esito sia in età pediatrica che adulta. Allo scopo sono stati reclutati 167 persone con FC di età maggiore di 13 anni e 195 genitori di bambini di età inferiore a 18 anni. È stato usato un particolare metodo per pesare l’importanza relativa di ciascuna di queste 10 misure di esito. Ne è risultato che le misure più rilevanti sia per le persone con FC che per i genitori sono state la difficoltà a respirare ed i sintomi gastrointestinali, in particolare il meteorismo o la tendenza alla stipsi. Questi ultimi sintomi potrebbero sorprendere in questo contesto, ma occorre sottolineare che di fatto rappresentano degli effetti collaterali attribuibili agli antibiotici somministrati per bocca o endovena per il trattamento delle esacerbazioni polmonari.

Il peso relativo di alcune misure di esito è stato diverso nelle persone con FC rispetto ai genitori: più rilevanti per i primi sono stati l’ostacolo a fare le cose quotidiane più gradite, per i secondi il dolore o il malessere non legati al respiro e il senso di sentirsi sopraffatti dalla malattia. Meno rilevanti sono risultati la tosse e la facilità di espettorare, la stanchezza e la faticabilità, la disappetenza. Questa pesatura delle misure di esito contribuisce a caratterizzare meglio le PRO usate per le esacerbazioni polmonari, altrimenti rappresentate da una semplice lista di sintomi e segni.

Il nuovo protocollo di studio proposto nell’articolo
Il gruppo australiano ha poi rilanciato la propria iniziativa con un nuovo protocollo di studio, condotto da un comitato internazionale, che avrà l’obiettivo di proporre un set minimo di misure di esito per caratterizzare l’entità e il trattamento delle esacerbazioni polmonari. Queste dovranno derivare dalle priorità condivise dei diversi stakeholders, termine inglese che comprende tutte le persone coinvolte nella assistenza di una malattia e perciò i medici specialisti, gli operatori del team di cura, le persone con la malattia, i loro familiari e tutte le altre persone coinvolte nella cura, così come i ricercatori coinvolti nella ricerca. Questo nuovo studio avrà un duplice scopo: proporre un set minimo condiviso di misure di esito relative alle esacerbazioni polmonari, in modo che i futuri progetti di ricerca siano più omogenei nella metodologia, e coinvolgere nel consenso su questo set minimo anche le persone con FC e i loro familiari.
Il metodo usato dal comitato internazionale seguirà ciò che è stato proposto dal Core Outcome Measures in Effectiveness Trials (COMET – Misure di esito essenziali per le ricerche sull’efficacia di una terapia), un organismo nato nel 2010 con lo scopo di proporre delle misure di esito essenziali per migliorare la ricerca sui trattamenti proposti (qui un approfondimento).

Le tre fasi del metodo di lavoro proposto
La prima fase coinvolgerà 200 persone con FC, 25 genitori di bambini con FC e 25 operatori sanitari, ai quali saranno sottoposte due interviste on line. Le persone con FC saranno selezionate in modo da rappresentare la diversa gravità della malattia. Ciascun partecipante dovrà dare un giudizio di importanza su una serie di misure di esito, estratte dalla letteratura sull’argomento. Una intervista sarà predisposta con un linguaggio adatto per adolescenti e genitori di bambini con FC, un’altra intervista sarà rivolta agli adulti con FC e agli operatori sanitari. Le misure di esito saranno le stesse per entrambe le interviste. Il partecipante dovrà dare un giudizio di importanza a ciascuna misura di esito, utilizzando una scala da 1 a 9: il punteggio da 1 a 3 corrisponderà a un’importanza limitata, quello da 4 a 6 a un’importanza intermedia, quello da 7 a 9 a un’importanza “critica”, cioè significativa (metodo di Delphi). I partecipanti all’intervista, che sarà anonima, potranno scrivere commenti ed eventualmente proporre misure di esito, non comprese tra quelle proposte. Le misure di esito estratte dalla letteratura che avranno ottenuto una valutazione media maggiore di 7 punti per almeno il 70% dei partecipanti e quelle nuove proposte da almeno il 10% dei partecipanti saranno oggetto di una seconda intervista online. In questa seconda intervista i partecipanti saranno prima guidati a interpretare i risultati e vedere i commenti, emersi dalla prima intervista, e poi dovranno assegnare a ciascuna misura di esito proposta un secondo giudizio di importanza, usando la stessa scala (scala di Likert) da 1 a 9. Dai risultati dei punteggi ottenuti da questa seconda intervista saranno estratte 3-5 misure di esito con i punteggi maggiori.

La seconda fase consisterà in due gruppi di lavoro a cui parteciperanno coloro che lo desiderano tra quelli che hanno già partecipato alla prima fase. Gli incontri avverranno in video-conferenza. I partecipanti saranno tutti considerati ricercatori.
Uno dei due gruppi di lavoro sarà dedicato alle misure di esito per gli adulti, il secondo a quelle per l’età pediatrica. Dopo la presentazione dei risultati della prima fase, i partecipanti saranno divisi in gruppi di 10 persone, che avranno lo scopo di rivedere e discutere le 3-5 misure di esito proposte anche alla luce delle differenze emerse tra l’età adulta e pediatrica. Il lavoro di gruppo verrà riportato a tutti i partecipanti, che discuteranno per arrivare a un consenso finale sulla scelta delle misure di esito. Le conclusioni di questa fase saranno infine pubblicate al fine di raccogliere i commenti che potranno pervenire dalla comunità FC.

La terza fase, che consisterà di 3 gruppi di lavoro in teleconferenza, sarà condotta come la precedente con la finalità di esprimere un consenso finale sui metodi di misura utilizzati per ciascuna delle misure di esito scelte.

Considerazioni sullo studio
Ci preme fare un breve commento a questa proposta di protocollo. Il metodo di lavoro descritto è certamente coerente alla questione di fondo sollevata: per scegliere le misure di esito essenziali e soprattutto quelle che hanno valore per le persone con FC è essenziale il loro coinvolgimento. Il limite di questa esperienza è però che le persone con FC o i genitori di bambini con FC potranno fare una scelta con i limiti dovuti alla mancanza di un background tecnico-scientifico che consente loro di comprendere ed entrare nel merito delle caratteristiche della ricerca clinica, di definire le priorità tra le misure di esito e il conseguente disegno della ricerca, di comprendere gli scopi e lo sviluppo nel tempo del COMET. I limiti descritti peseranno ancor di più sulla possibilità che le persone con FC e i genitori di bambini FC possano proporre delle misure di esito non incluse tra quelle proposte e derivate dalla letteratura.
Mentre si privilegerà la rappresentatività delle persone con FC per la diversa gravità della malattia, non si terrà conto del loro diverso livello di conoscenza delle tematiche della ricerca clinica e perciò di un loro diverso contributo alle attività proposte. Una iniziativa come quella proposta da McLeod è certamente di grande valore, poiché riconosce il ruolo delle persone con FC nella progettazione della ricerca clinica, ma i risultati potrebbero essere ben diversi e migliori se l’iniziativa seguisse una fase di apprendimento dei principi alla base della ricerca clinica da parte delle persone con FC e i loro familiari e perciò vi fosse da parte di tutti una più attiva e consapevole partecipazione ai lavori proposti.

Un’ultima annotazione: lo studio si svolgerà nel corso del 2022 e del 2023 e pertanto il comitato internazionale dovrebbe provare a rispondere al quesito se la somministrazione dei modulatori della proteina CFTR non abbia modificato, non solo la frequenza delle esacerbazioni polmonari, ma anche la loro sintomatologia.