In precedenti progetti questo gruppo di ricerca ha scoperto che un peptide (proteina con catena di aminoacidi molto corta) derivato dall’enzima PI3Kγ (fosfoinositide-3-chinasi gamma) è fondamentale per il funzionamento di CFTR sulla membrana cellulare. Il peptide ha mostrato effetto sia come potenziatore sia come correttore di CFTR-F508del mutata (progetti FFC#23/2015 e FFC#4/2016), è stato brevettato (WO/2016/103176) e ha ottenuto la designazione di Farmaco Orfano dall’Agenzia Europea per i Farmaci (no. EU/3/17/1859). Lo scopo dell’attuale progetto è di sintetizzare e ottimizzare la molecola, valutarne la tossicità in vitro e in vivo su modelli murini, migliorarne il profilo farmacocinetico e studiarne il meccanismo d’azione. La valutazione dell’efficacia terapeutica sarà condotta mediante prove su cellule bronchiali primarie e su organoidi intestinali derivati da pazienti FC con mutazione F508del. L’obiettivo finale è mettere a punto un farmaco con caratteristiche superiori agli attuali potenziatori/correttori rivolti a questa mutazione.
Researchers demonstrated that the peptide derived from the PI3Kγ enzyme (patent n°WO/2016/103176) acts both as a potentiator and a corrector of CFTR carrying F508del mutation, appearing more efficient than currently used drugs, including the standard potentiator, VX-770, and the combined-action drug (potentiator/corrector) Orkambi® (Project FFC#23/2015 and FFC #4/2016).This project aims at completing the optimization of the PI3Kγ-derived peptide, synthesizing a molecule with preserved biological activity and better pharmacokinetic profile for CF therapy, and clarify the underlying mechanisms of action. The potency and toxicity of newly synthesized PI3Kγ peptide derivatives will be studied in vitro and in vivo (BALB/c mice), the therapeutic efficacy in human F508del intestinal organoids and bronchial epithelial cells. The ultimate goal is to validate a novel therapeutic strategy for CF basic defect treatment, in view of the potential development of PI3Kγ peptide as human medicinal product (Orphan Drug Designation N°EU/3/17/1859).
