I correttori identificati fino a oggi per il trattamento di F508del-CFTR favoriscono un discreto recupero della proteina sulla membrana plasmatica, ma in quella sede essa mostra un’emivita più breve rispetto alla forma non mutata. Vi è necessità di farmaci che ne incrementino la stabilità. Recenti studi hanno mostrato che la proteinchinasi CK2 è coinvolta nella regolazione della stabilità del F508del-CFTR; inoltre, nel precedente progetto pilota FFC#10/2016, i ricercatori hanno mostrato che l’inibizione di CK2 può ridurre la degradazione di F508del-CFTR. Perciò intendono studiare la possibilità di usare inibitori di CK2 in una terapia combinata con la cisteamina (farmaco che regolando la proteostasi, cioè l’insieme dei meccanismi che controllano la sintesi, la conformazione, la degradazione e l’aggregazione proteica, sembra favorire il recupero di CFTR) oppure con altri correttori. Il meccanismo d’azione sia di CK2 sia di cisteamina non è ben conosciuto. Lo scopo principale di questo progetto è quello di chiarirlo e di indagare la possibile efficacia terapeutica della loro combinazione.
F508del-CFTR protein is prematurely degraded and when at the plasma membrane it displays a half-life much shorter than the wild type CFTR. F508del-CFTR can be partly rescued by corrector molecules, but a therapy to increment its stability seems to be a challenging issue for the therapeutic treatment of CF. Recent studies have shown that the protein CK2 is involved in the regulation of F508del-CFTR. According to experimental evidence of their previous project FFC#10/2016, researchers hypothesize that CK2 may affect F508del-CFTR stability at the level of Hsp27/Ubc9/SUMO/RNF4 QC pathway. So they will perform in cells assays (16-HBE and CFBE and primary human bronchial F508del-CFTR cells) to demonstrate that CK2 inhibition can decrease F508del-CFTR degradation. Since the so called proteostasis regulator cysteamine contributes by a different pathway to the F508del-CFTR rescue, the main aim of the project is to understand if the combination of inhibitors of CK2 with cysteamine or other CFTR correctors may achieve synergic or at least additive therapeutic effects.
