Utilizzando cellule epiteliali bronchiali derivate da individui sani e da pazienti con FC, i ricercatori hanno potuto osservare che la proteinchinasi CK2 non sembra essere alterata in maniera specifica in presenza della mutazione F508del e che essa non porta un contributo rilevante all’azione dei correttori di questa mutazione. Non è stata quindi studiata la combinazione di CK2 con cisteamina, come progettato. Gli esperimenti hanno messo però in luce l’importanza di HSP27 (Heat Shock Protein 27), un’altra proteina che esercita un ruolo importante all’interno del reticolo endoplasmico della cellula, perché favorisce la degradazione di proteine difettose, tra cui la CFTR-F508del. Impedendo l’azione di HSP27 si ottiene una risposta amplificata dei correttori Vertex e un notevole recupero funzionale di F508delCFTR. Questi studi preclinici, anche se sminuiscono l’importanza di CK2 quale potenziale bersaglio farmacologico per trattare pazienti F508del-CFTR, sono comunque importanti nel produrre evidenze sperimentali che supportano una strategia per una terapia combinata di correttori Vertex con lo sviluppo di molecole che abbiano come bersaglio HSP27.
Researchers have shown that, in contrast with what is observed in immortalized cell lines, CK2 expression and activity is not specifically impaired in F508delCFTR patients. In addition, they have analyzed the contribution of CK2 targeting in combination with different type of correctors or proteostasis regulator in our CK2 knockout cell models obtaining only modest results despite an overall reduction of HSP27 expression. On the contrary, HSP27 knockout CFBE cells show an improved response to correctors treatments leading to a strong functional recovery of F508delCFTR. Whilst, on the one hand, these pre-clinical studies minimize the effectiveness of CK2 as a potential target in treating F508delCFTR patients, on the other hand, they provide experimental evidence that HSP27 targeting could be a valuable strategy in a combinatory therapy with Vertex compounds.
Borgo C, Vilardell J, Bosello-Travain V et al. “Dependence of HSP27 cellular level on protein kinase CK2 discloses novel therapeutic strategies”, Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2018 Dec;1862(12):2902-2910. doi: 10.1016/j.bbagen.2018.09.014. Epub 2018 Sep 20.
