E’ stato riportato che una ridotta presenza e attività della proteina IL‐8 (interleukina-8) è protettiva nei confronti della progressione della malattia polmonare in pazienti con fibrosi cistica. Gli Autori del progetto avevano precedentemente rilevato, da una indagine genotipo‐fenotipo su 135 geni candidati, compresi nella rete di segnali intracellulari pro-infiammatori, che isoforme (varianti della struttura) della proteina PLC beta (PLCB) sono associate con la progressione della malattia polmonare nei pazienti FC e che la isoforma PLCB3 è coinvolta nell’aumentare l’espressione di IL‐8 in cellule epiteliali bronchiali dopo esposizione a P. aeruginosa. L’obiettivo principale di questo progetto è di verificare l’ipotesi che in fibrosi cistica la riduzione dell’attività di isoforme PLCB riduce l’eccessivo rilascio di IL‐8 (la principale sostanza coinvolta nel produrre infiammazione), attenuando così l’eccessiva risposta infiammatoria senza abolire completamente il suo fondamentale ruolo di difesa anti‐infettiva. Il progetto utilizzerà modelli di cellule epiteliali bronchiali e polmoni di topi che non producono PLCB2/B3, nonché tre gruppi di composti chimici noti per la loro capacità di inibire la sintesi di IL‐8 dipendente da infezione con P. aeruginosa. La comprensione del ruolo di PLCB nell’ infiammazione polmonare FC preparerà il terreno per trovare nuove molecole anti‐infiammatorie capaci di mitigare l’eccessiva infiammazione ed il danno tissutale nei polmoni dei pazienti affetti da fibrosi cistica.
The major objectives are to elucidate of the role of PLCB isoforms in P. aeruginosa‐dependent inflammatory response in bronchial epithelial cells in vitro(aim 1)and in murine lungs in vivo by testing PLCB‐null mice (aim 2). In addition, the project wishes to validate the hypothesis that PLCB3 Ser845 to Leu change reduces PLCB3 function and IL‐8 expressionin vitro (aim 3) and to perform a preliminary analysis of small organic compounds as inhibitors of PLCB activity (aim 4).
