HMGB1 è una proteina, presente nel nucleo della cellula, che scatena l’infiammazione quando viene rilasciata. È presente in quantità elevata nell’espettorato di pazienti con fibrosi cistica, ed è stata segnalata come marcatore di andamento sfavorevole della funzionalità polmonare. Ricerche precedenti hanno indicato come l’inibizione di HMGB1 con anticorpi monoclonali possa esercitare positivi effetti antinfiammatori e antinfettivi in modelli preclinici di fibrosi cistica. Poiché la somministrazione di anticorpi monoclonali è costosa e poco pratica, i ricercatori di questo progetto hanno avviato un processo di scoperta di nuovi inibitori di HMGB1. Hanno identificato un composto, l’acido pamoico (chiamato nel progetto composto FC1), in grado di legarsi direttamente a HMGB1, di agire a concentrazioni estremamente basse e già in uso per altri scopi terapeutici. Sarà sperimentato in modelli di topi FC con infezione respiratoria acuta e cronica da Pseudomonas aeruginosa. Lo scopo specifico del progetto è dimostrare a livello preclinico che l’acido pamoico, inibitore della proteina HMGB1, è efficace nel ridurre l’infezione polmonare, l’infiammazione e il complessivo danno polmonare conseguente.
High mobility group box 1 protein (HMGB1) is a ubiquitous nuclear protein that also acts as a Damage Associated Molecular Pattern (DAMP) and promotes inflammation when released outside the cell. HMGB1 is significantly elevated in CF sputum, and it is reported as a CF biomarker. Patients with high HMGB1 in broncho-alveolar lavage experience a significantly faster decline of lung function. Previous research showed that neutralizing HMGB1 with monoclonal antibodies conferred significant protection against P. aeruginosa infection, neutrophil recruitment and lung injury. Since the use of monoclonal antibodies in CF patients is expensive and impractical, these researchers embarked on a drug discovery project to find new HMGB1 inhibitors. So they identified a promising drug candidate, pamoic acid (PAM). PAM will be tested in comparison with neutralizing monoclonal antibodies to HMGB1 in established animals models of acute and chronic respiratory infection. The specific aim of the project is to prove that aerosol delivery of pamoic acid (PAM) can ameliorate neutrophilic inflammation and lung damage in wt and CF mice infected with P. aeruginosa.
