Fervono gli studi mirati a correggere la proteina CFTR difettosa dell’aminoacido fenilalanina in causa della più comune mutazione DF508. E’ noto che questo difetto impedisce alla proteina CFTR, che pur è sintetizzata e pur conserva una sua seppur limitata capacità funzionale, di raggiungere la membrana apicale delle cellule epiteliali, sede elettiva per il suo funzionamento. La proteina non trasferita in tale sede vie rimossa. Tra le molecole capaci di correggere in vitro la proteina, consentendone la maturazione e il trasferimento alla membrana apicale, si annoverano alcuni acidi grassi a corta catena. Tra questi i più noti e sperimentati sono il butirato e il 4-fenilbutirato (4-PBA). Quest’ultimo è impiegato per il trattamento di alcuni difetti congeniti del cosiddetto “ciclo dell’urea” ed è stato anche inizialmente sperimentato in CF. Tuttavia la sua efficacia è limitata dal rapido metabolismo e dalla necessità di dosi molto alte, non innocue, per ottenere qualche effetto nel lungo termine. Un gruppo di ricercatori nordamericani hanno trovato che l’arginina butirato (AB) e due nuovi acidi grassi a corta catena, l’acido metil-idrocinnamico (ST7) e il 2,2-dimetil-butirato (ST20) correggono funzionalmente il difetto CFTR-FD508, avendo durata di azione più protratta del classico butirato e richiedendo dosi molto più basse.

Lo studio è stato condotto in vitro su culture di cellule CF con una mutazione DF508. L’arginina butirato è già impiegato con qualche risultato nel trattamento di alcuni disordini congeniti dell’emoglobina e potrebbe forse essere considerato in futuro anche per la fibrosi cistica. Ma gli autori di questo studio sottolineano gli aspetti vantaggiosi delle due nuove molecole, ST7 e ST20, che mostrano di persistere a lungo nel plasma ed hanno una elevata capacità di assorbimento intestinale (90%) rispetto al classico 4-PBA. Nelle scimmie da esperimento l’ST20 ha concentrazioni sostenute nel plasma per almeno 8 ore. Negli esperimenti condotti in questo studio, ST7 e ST20 non solo ristorano la funzione di trasporto del cloro della CFTR recuperata, ma , attraverso questa, regolano altri canali di trasporto ionico sulla membrana cellulare. Queste molecole si presentano pertanto come candidate per futuri studi sull’uomo. In prospettiva si può immaginare che, combinando una terapia di correzione di CFTR-DF508 con una di potenziamento (sono noti alcuni efficaci “potenziatori”) della proteina recuperata, si possa ottenere una terapia molecolare integrata ed efficiente del difetto di base CF.

1) Nguyen TD, et al. “Novel short chain fatty acids restore chloride secretion in cystic fibrosis. Biochem Biophys Res Communications” 2006;342:245-252